Avaliação de glicosilação e beta1-integrina em carcinomas mamários: valor diagnóstico e prognóstico na progressão tumoral e status linfonodal - SANTOS, Petra Barros dos (2014)
O câncer de mama invasivo é associado a uma alta capacidade de promover metástase. A progressão do câncer de um estágio pré-maligno para o maligno, metástase e como as células do tumor podem interagir e se adaptar rapidamente com o microambiente tumoral é foco de investigação. As integrinas, glicoproteínas transmembrana, estão envolvidas nos processos de invasão e metástase assim como na adesão célula-célula e célula-matriz extracelular. Particularmente a β1-integrina está envolvida na proliferação e diferenciação de células no desenvolvimento de tecidos epiteliais. O aumento da sialilação (mediado por sialiltransferases; STs) e da ramificação β1,6 de oligossacarídeos (mediado pela enzima β1,6-N-acetilglicosaminiltransferase (MGAT5) tem sido associada com uma variedade de mudanças estruturais nos carboidratos de superfície celular e diretamente envolvidas na carcinogenese. Esta tese objetivou investigar a associação entre a expressão da β1-integrina na sobrevivência e metástase de 225 pacientes diagnosticados com carcinoma ductal invasivo de mama (CDI) utilizando técnica de microarranjos de tecidos (tissue microarrays - TMAs) e comparar com 67 pacientes diagnosticados com carcinoma ductal in situ (CDIS); avaliar a expressão da MGAT-5, assim como, a presença de ácidos siálicos (SA) α2,3 e α2,6 ligados. Os dados foram relacionados com marcadores imunohistoquímicos clássicos (RE, RP, Ki-67, HER-2 e P53), VEGF, MUC1 e com dados clínicohistopatológicos de cada paciente. O perfil de carboidratos das células neoplásicas foi avaliado empregando técnica de histoquímica com lectinas MAL-II (Lectina de Maackia amurensis,específica para o SA-α2,3), SNA (Lectina de Sambucus nigra, específica para o SA-α2,6) e L-Pha (Leucoaglutinina de Phaseolus vulgaris, específica para β1,6-N-acetilglicosamina). Os resultados demonstraram que a β1-integrina foi superexpressa em 32,8% dos casos de CDI e foi associada com a expressão de MGAT-5 (p=0.0001), HER-2 (p = 0.019), VEGF (p =0.011), assim como todas as lectinas utilizadas no trabalho e teve uma associação significativa com a ocorrência de metástase e morte (p=0.001, p=0.05, respectivamente). A análise de sobrevivência mostrou que a superexpressão desta proteína tem valor prognóstico (p= 0.002) na sobrevivência específica (número de meses após diagnóstico até a ocorrência da morte pela doença). Não houve associação quanto à expressão de β1-integrina e MGAT-5 (p= 0.559, p=0.07; respectivamente) entre os casos de CDI e CDIS. A presença de SA-α2,6 nos glicoconjugados das células neoplásicas verificada através da marcação com a lectina SNA, foi diferenciada entre os casos de CDI e CDIS (p=0.034, mais expressa em CDI) assim como na sobrevida específica das pacientes, tempo livre da doença e acometimento de linfonodos (p=0.026, p=0.041, p=0.048; respectivamente). SNA também se mostrou uma sonda eficiente, sendo sua marcação uma variável independente (Cox regression) associada com a baixa sobrevida das pacientes que expressam o SA-α2,6-ligado (p=0.004). Nossos resultados suportam o princípio de que a superexpressão da β1-integrina está associada com a agressividade do tumor além de poder ser considerada como alvo terapêutico e que a histoquímica com lectinas usando SNA se mostra uma ferramenta importante no auxílio do prognóstico da doença.