Síntese e avaliação da atividade antimicrobiana de 3-aril-2-isoxazolina [5,4-d]pirrolidinas na forma de base livre e de seus sais cloridratos - SANTOS, Adriano Carlos Vieira dos (2014)
A química medicinal é uma ferramenta importantíssima para o planejamento e o desenvolvimento de moléculas orgânicas, a fim de verificar as possíveis atividades biológicas destas. Dentre as inúmeras classes de compostos orgânicos, tem ganhado muito destaque o núcleo isoxazolínico, especialmente a 2-isoxazolina, devido a sua ampla utilização não só nas áreas cientificas, mas também tecnológica. O núcleo isoxazolínico vem sendo obtido, na grande maioria das vezes, através das reações de cicloadição do tipo 1,3-dipolar. Nestas reações, duas espécies químicas envolvidas, um dipolo e um dipolarófilo, reagem entre si através de seus orbitais de fronteira, HOMO e LUMO, formando-se então o núcleo 2-isoxazolina – heterociclo de cinco membros. No estudo utilizaram-se como dipolarófilos os enecarbamatos endocíclicos de cinco membros 41 e 43, obtidos pelo método da sonicação em um curto intervalo de tempo, e como dipolos os óxidos de nitrila 37 formados a partir da cloração das aril-oximas com NCS. As aril-oximas, por sua vez, foram obtidas a partir dos respectivos benzaldeídos para-substituídos com rendimentos entre 93 e 95%. Obtiveram-se nas reações de cicloadição 1,3-dipolar, realizadas a temperatura ambiente, rendimentos entre 42 e 77%. O cicloaduto 44b, resultante da reação de cicloadição, após sua purificação foi submetido à hidrogenólise em meio ácido, obtendo-se então os cloridratos de isoxazolina aril substituídos 46 com rendimento entre 53 e 64%. Estes, após basificação com solução aquosa de bicarbonato de sódio, foram transformados em suas respectivas aril isoxazolinas na forma de base livre em N6 45, apresentando rendimento quantitativo. Dentre as atividades biológicas relatadas na literatura, inúmeros estudos mostram a 2-isoxazolina como bons agentes anti-inflamatórios, antitumorais, antivirais e com grande destaque para a atividade antimicrobiana, através de testes realizados em bactérias e fungos. Sendo assim, as séries de moléculas obtidas 45 e 46 foram testadas contra bactérias gram positivas e gram negativas através do método de difusão em disco para averiguar a atividade antimicrobiana dos compostos em suas formas de aminas livres e dos seus sais de cloridratos. Neste estudo, observou-se, que boa parte dos compostos testados não exibiu expressivos valores de halos de inibição, quando comparados ao padrão utilizado, ampicilina. Teve destaque o cloridrato de aril isoxazolina p-Cloro 46b que exibiu halo de inibição de 26 mm frente à Mycobacterium smegmatis DAUFPE 71 (álcool ácido resistente), enquanto que a ampicilina apresentou para o mesmo micro-organismo apenas 14 mm de halo de inibição. Já a base livre da aril isoxazolina p-Cloro, o composto 45b, não apresentou inibição para o mesmo micro-organismo. Os demais compostos com maiores valores de halos de inibição foi o 45a frente à Escherichia coli DAUFPE 224 (12,5 mm) e M. smegmatis DAUFPE 71 (14 mm) e os compostos 45b, 46a e 46b que apresentaram halos de 11,5, 13,5 e 13,5 mm, respectivamente, contra Micrococcus luteus DAUFPE 06.