Hidradenite supurativa hereditária : análise genética em família do Estado de Pernambuco - OLIVEIRA, Ana Sofia Lima Estevão de (2022)
A Hidradenite Supurativa (HS) é uma condição de pele que envolve a unidade pilossebácea e é caracterizada por inflamação crônica e pela presença de nódulos e abscessos recorrentes que culminam em secreção purulenta. Em raras ocasiões, a HS pode aparecer concomitantemente com outras doenças como a Doença de Dowling Degos (DDD). A DDD é uma genodermatose autossômica dominante rara, caracterizada por lesões pigmentadas reticuladas e lentamente progressivas que envolvem áreas flexurais da pele. A etiologia de ambas as doenças permanece pouco compreendida. Mutações nos genes queratina 5, potenciador de presenilina (PSENEN), proteína O-fucosiltransferase 1 e proteína O-glucosiltransferase 1 foram associados a DDD, enquanto mutações na nicastrina (NCSTN) foram relatadas em indivíduos com HS. PSENEN juntamente com NCSTN, presenilinas (PSEN) e defeito da faringe anterior 1 (APH1) compõe o complexo γ-secretase, que é amplamente distribuído em células e tecidos humanos e está envolvido em processos de clivagem e hidrólise de várias proteínas. Curiosamente, mutações no PSENEN já foram associadas à ocorrência simultânea destas doenças, enquanto o papel da NCSTN permanece desconhecido. Visando aumentar o entendimento sobre a etiologia desta relação sindrômica, estudamos uma família de quatro gerações com sete membros afetados por HS e DDD. Os pacientes têm um fenótipo de HS grave caracterizado por nódulos inflamatórios, granuloma piogênico, fístulas e comedões simples e duplos espalhados por diferentes áreas do corpo, e um fenótipo de DDD caracterizado por pigmentações reticuladas nas axilas e região inguinal, bem como cicatrizes crateriformes / cribriformes no dorso, dorso nasal e filtro labial. O sequenciamento de exoma total (WES) em dois indivíduos afetados e um não afetado da família identificou uma nova mutação sem sentido no éxon 2 do gene da NCSTN, c.T131A:p.L44X. A segregação dessa mutação em todos os membros afetados foi confirmada pelo sequenciamento de Sanger. Para estudar o papel dessa mutação na patogênese da HS e DDD, isolamos as células da bainha radicular externa (ORS) dos folículos pilosos dos pacientes, seguido por análises de expressão gênica e proteica. Como resultado, mostramos que o códon de parada prematuro leva ao decaimento de mRNA pela degradação de mRNA mediada por mutação sem sentido, causando haploinsuficiência da NCSTN nos indivíduos afetados. Além disso, observamos que esta haploinsuficiência também afeta as outras subunidades do complexo da γ-secretase (PSEN e PSENEN). Deste modo, nossas descobertas sugerem que a haploinsuficiência da NCSTN pode estar associada a HS e DDD nesses pacientes. No geral, este estudo fornece novas informações sobre a etiologia da HS familiar em pacientes pernambucanos e identifica um novo gene associado a coocorrência de HS e DDD.