Diabetes gestacional induzido por estreptozotocina: contribuição do estresse oxidativo e da enzima NADPH oxidase no desenvolvimento de lesões cardiovasculares na prole - SANTOS, Geórgia Maria Ricardo Félix dos (2017)
O Diabetes gestacional pode induzir alterações no metabolismo dos carboidratos, lipídios e proteínas, as quais podem resultar em malformações congênitas e no aparecimento de doenças cardiovasculares na vida adulta. A formação excessiva dos produtos finais de glicação avançada (AGEs), a ligação com seu receptor (RAGE), a ativação do fator de transcrição nuclear kappa B (NF-κB), bem como o aumento da formação de espécies reativas de oxigênio (ROS), derivadas principalmente das várias isoformas da NADPH-oxidases (Nox), são os mecanismos que ligam a hiperglicemia crônica e as alterações cardiovasculares observadas em animais e pacientes diabéticos. Ao longo dos últimos anos, nosso grupo de pesquisa demonstrou uma elevação dos níveis plasmáticos de AGEs na prole de mães diabéticas aos 4 meses de idade e um aumento da expressão proteica do RAGE e do estresse oxidativo cardíaco aos 6 meses de idade. No presente estudo, foi avaliada a contribuição tempo dependente do estresse oxidativo e do RAGE no desenvolvimento das complicações cardiovasculares, em aortas aos 3, 6 e 12 meses e em corações aos 12 e 18 meses de idade de animais expostos ao diabetes gestacional induzido por estreptozotocina (STZ). Para isto, o diabetes foi induzido no sétimo dia de gestação com dose única de STZ (50mg/kg, i. p.) dissolvida em tampão citrato. Fêmeas controles receberam apenas veículo. A prole foi dividida em dois grupos de acordo com o tratamento materno: controle não diabético (ND) e diabetes gestacional (DG). Os protocolos experimentais para avaliação dos níveis plasmáticos de glicose, triglicerídeos, colesterol total, colesterol-HDL e homeostase glicêmica foram realizados. A concentração de glicogênio hepático e muscular foi determinada pelo método da antrona. Os níveis de estresse oxidativo foram verificados através das atividades da catalase (CAT) e da superóxido dismutase (SOD), bem como dos níveis de espécies reativas de oxigênio (ROS), nitritos, glutationa reduzida (GSH) e glutationa oxidada (GSSG). A expressão proteica do RAGE e da Nox4 foram analisadas através de Western Blot. A quantificação do volume de colágeno e densidade capilar foi avaliada pela técnica histológica. A exposição a alterações do meio intrauterino, provocada pela hiperglicemia, induziu baixo peso ao nascimento que se manteve até a idade adulta. A prole DG apresentou um aumento significativo dos níveis de triglicerídeos, intolerância à glicose bem como redução do glicogênio hepático. Em aortas, não foram observadas diferenças entre os grupos DG e ND na expressão proteica do RAGE e da Nox4. Contudo, no tecido cardíaco oriundo das proles DG, aos 12 e 18 meses de idade, foi observado aumento da expressão proteica de RAGE e da Nox4, aumento de ROS, redução dos níveis de nitritos e da atividade das enzimas antioxidantes CAT e SOD, bem como dos níveis de GSH e GSSG. Foi observado uma redução da densidade dos capilares e aumento da densidade de colágeno no coração oriundo da prole DG aos 18 meses de idade. Em conclusão, a exposição intrauterina à hiperglicemia crônica programa distúrbios no metabolismo glicêmico e lipídico, com possível participação do RAGE e do desequilíbrio redox cardíaco, sem evidência a nível de aorta.