Obtenção, caracterização estrutural, atividade antioxidante e leishmanicida de derivados heterocíclicos pentagonais - SILVA, Rosana Maria da Conceição (2020)
A leishmaniose tegumentar americana (LTA) trata-se de uma doença tropical negligenciada que causa lesões na pele e nas mucosas dos indivíduos infectados, podendo causar também deformações na face. Essa doença é causada por protozoários dos subgêneros Leishmania e Viannia, sendo transmitida por flebotomíneos fêmeas. No Brasil, são registrados de 15 a 20 mil casos de LTA anualmente e, no estado de Pernambuco foram registrados 1.855 novos casos dessa doença no período de 2013 a 2018, sendo assim considerada um grave problema de saúde pública. Para o tratamento de LTA, são disponibilizados os fármacos: antimoniato de N-metil- meglumina, anfotericina B, pentamidina e miltefosina. Além do alto custo e eficaz moderada contra parasito, esses fármacos possuem graves efeitos adversos e relatos de resistência do parasito. Devido a essa situação, existe uma necessidade de inserção de novos fármacos para o tratamento de LTA, o núcleo heterocíclo pentagonal tiazolidin-2,4-diona, além de sua versatilidade na síntese de novos compostos, é considerado uma estrutura privilegiada na química medicinal e apresenta relatos na literatura de atividade antiparasitária promissora, em especial atividade leishmanicida. A partir dessa premissa, o presente trabalho propõe em realizar a síntese, elucidação estrutural, atividade antioxidante e avaliação leishmanicida de novos compostos heterocíclicos pentagonais. A partir dos mecanismos reacionais de N- alquilação, condensação de Knoevenagel e tionação via reação de Wittig foram sintetizados sete novos compostos das séries LqIT/LYS e LqIT/MOG, através de uma rota de síntese e purificação eficiente, apresentando rendimento reacionais de 63 a 84,99%. As estruturas químicas dos sete novos compostos foram elucidadas através de técnicas convencionais, tais como Ressonância Magnética Nuclear de 1H e 13C, Espectroscopia de Absorção no Infravermelho e Espectrometria de Massas. Os parâmetros farmacocinéticos in silico mostraram que os novos compostos estão de acordo com as regras de Lipinski e Veber e, esses resultados preditivos indicam que os novos compostos podem ter uma boa biodisponibilidade oral. Na avaliação da atividade antioxidante in vitro, os compostos LqIT/MOG-02 e LqIT/MOG-06 destacaram-se, pois apresentaram IC50 de 11,2 e 10,1 μM, respectivamente, no ensaio de eliminação de radicais DPPH, demonstrando que a adição do biciclo indol podem contribuir na eliminação de radicais por doação de hidrogênio. Na avaliação in vitro de citotoxicidade em macrófagos J774, verificamos que a adição do halogênio bromo (Br) no composto LqIT/LYS-04 e a substituição bioisostérica do oxigênio por enxofre no composto LqIT/MOG-06 contribuíram para a diminuição da citotoxicidade em relação aos demais compostos estudados. Na dosagem indireta de NO, todos os compostos, exceto o LqIT/MOG- 01, apresentaram aumento significativo de nitrito em baixas concentrações. Na avaliação leishmanicida com as formas promastigotas de Leishmania amazonensis, o composto LqIT/LYS-04 destacou-se por apresentar valor de IC50 de 7,83 μM, demonstrando que a adição do Br contribuiu para o aumento da lipofilicidade desse composto e que, os efeitos eletrônicos promovidos por esse átomo podem ter contribuído para a atividade leishmanicida. O composto LqIT/LYS-04 apresentando um índice de seletividade igual a 3,30, demonstrou assim atividade leishmanicida promissora, sendo escolhido para avaliação leishmanicida em formas evolutivas amastigotas de L. amazonensis.