Investigação do efeito anti-inflamatório do alcaloide sintético tetrahidroisoquinolinico, o 2, 6-dimetoxi-4-(7-metoxi-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-1-il) fenol (Di-MTF), em modelos animais de inflamação aguda e estudo in silico - Vieira, Cosmo Isaias Duvirgens (2023)
A inflamação é um processo fisiológico desencadeado por células e moléculas de ação local capaz de dissipar o processo infeccioso/agressor e restabelecer a homeostase. Entretanto, se tornar persistente e duradouro, evolui para um estado crônico a exemplo da lesão pulmonar aguda (LPA), acometendo os alvéolos, com infiltrado celular, lesão da barreira alvéolo-capilar e produção de citocinas. A taxa de mortalidade dessa doença é de 40%-60% com ineficaz controle farmacológico. Portanto, o objetivo deste estudo foi investigar o efeito anti-inflamatório do alcaloide tetrahidroisoquinolinico, Di-MTF em modelos experimentais de inflamação aguda e estudos in silico. Para tal, camundongos fêmeas Swiss pré-tratados com Di-MTF (0,6; 1,25; 2,5mg/kg, via oral) e desafiados, no coxin plantar, com carragenina (CG), prostaglandina (PGE2), bradicinina (BK), 5 hidroxitriptamina (5HT), composto 48/80 ou histamina para avaliar a atividade anti-edematogênica e, com CG administrado intraperitoneal, avaliar a permeabilidade, migração de células totais e diferenciais e citocinas. Para avaliar a lesão pulmonar aguda, camundongos BALB/c foram desafiados com lipopolissacarídeo (LPS) e tratados com Di-MTF(1,25mg/kg). Vinte e quatro horas após o desafio, os animais foram eutanasiados, e o lavado broncoalveolar (BALF), sangue e pulmões foram coletados para as análises celulares e moleculares. Para a predição de alvos moleculares e perfil farmacocinético e farmacodinâmico, foram realizados estudos in silico utilizando o software ADMET (absorção, distribuição, metabolismo e toxicidade), HyperChem e Molegro Virtual Docker (MVD). O pré-tratamento com Di-MTF reduziu (p<0,05) o edema de pata, a migração de neutrófilos para o peritônio, o extravasamento peritoneal de proteínas e redução de citocinas pro-inflamatórias (IL-1β, IL-6 e TNF-α). Na LPA experimental o Di-MTF reduziu (p<0,05) a migração de leucócitos para o pulmão, principalmente de neutrófilos, fluidos proteicos, edema pulmonar, e as citocinas, IL-1β, IL-6 e TNF-α, a IL-6 e TNF-α foram reduzidas a nível sistêmico. As lesões histológicas do tecido pulmonar foram atenuadas com o tratamento, tais como infiltrado celulares, edema e hemorragia. Estudos in silico de docking molecular mostraram que o Di-MTF apresentou melhor interação com p38 MAPK e Toll-like 4 (TLR4), energia de ligação de -66,680 kcal/mol e -37,577 kcal/mol, respectivamente. Seus parâmetros ADMET foram aceitáveis, mostrando segurança e biodisponibilidade. Portanto, concluímos que o Di-MTF exerceu efeito anti-inflamatório por modular parâmetros inflamatórios atrelados a interrupção das vias de sinalização de Toll like 4 (TLR4), p38MAPK. A molécula mostrou-se segura com boa biodisponibilidade sendo uma possível ferramenta farmacológica para o tratamento de inflamações agudas.