Estudo sobre a participação dos sistemas noradrenérgico, opioidérgico, canabinoidérgico e de canais para cloreto ativados por cálcio na antinocicepção periférica induzida por dipirona e diclofenaco - Livia Caroline Resende Silva (2011)
A ação analgésica de drogas antiinflamatórias não esteroidais (DAINEs) tem sido explicada desde 1971, pelo estudo de VANE, como resultante da inibição das enzimas ciclooxigenases (COXs) e portanto inibição da síntese de prostaglandinas. Entretanto na década de 90, outros sistemas foram implicados nessa antinicocepção induzida por DAINEs. A melhor compreensão sobre os mecanismos de ação analgésica da dipirona e diclofenaco pode ser o caminho inicial para o desenvolvimento de uma nova classe de drogas analgésicas periféricas, com ação no nociceptor já sensibilizado e sem uma ação inibitória na síntese de metabólitos do ácido araquidônico. O presente estudo teve como objetivo investigar a participação dos sistemas noradrenérgico, opioidérgico, canabinoidérgico e de canais para cloreto ativados por cálcio (CaCC) na antinocicepção periférica induzida por dipirona e diclofenaco. O agente hiperalgésico de escolha para esse estudo foi prostaglandina E2 (2 g /pata) e a algesimetria foi realizada pelo método do limiar de retirada da pata de rato submetida à compressão mecânica, descrito originalmente por Randall e Selito (1957). A administração intraplantar de diclonaco (5, 10 e 20 g) e dipirona (10, 20 e 40 g) induziu antinocicepção de maneira dose-dependente frente ao estímulo hiperalgésico, prostaglandina E2. As doses de 20 e 40 g por pata de diclofenaco e dipirona, respectivamente, induziram intenso efeito antinociceptivo apenas periférico e portanto foram utilizadas para os experimentos subsequentes. O pré-tratamento dos animais com guanetidina (30 mg/kg, por três dias) foi capaz de antagonizar a antinocicepção periférica induzida por dipirona e diclofenaco, sugerindo a participação do sistema noradrenérgico na antinocicepção induzida por esses analgésicos. A patir desse resultado investigamos os receptores adrenérgicos envolvidos no efeito antinociceptivo das DAINEs. O pré-tratamento com o antagonista clássico dos receptores 2-adrenérgicos ioimbina (5, 10 e 20 g/pata) e o antagonista seletivo para o subtipo 2C rauwoscina (10, 15 e 20 g/pata) preveniu de forma dose-dependente a ação antinociceptiva periférica do diclofenaco (20 g/pata) e dipirona (40 g/pata). Todavia, os antagonistas para os subtipos 2A, 2B e 2D (BRL 44 480, imiloxana e RX 821002, respectivamente; 20 g/pata) não se mostraram capazes de bloquear a antinocicepção produzida pelas DAINEs. Prazosina, um antagonista dos receptores 1-adrenérgicos (0,5, 1 e 2 g/pata), antagonizou de maneira dose-dependente o efeito antinociceptivo periférico da dipirona e diclofenaco. De forma semelhante propranolol, um antagonista dos receptores -adrenérgicos, antagonizou de maneira dose-dependente a analgesia das DAINEs testadas nesse estudo. Buscando investigar a participação de opioides na antinocicepção periférica pelos DAINEs, os receptores , e opioides foram bloqueados utilizando os respectivos antagonistas, cloccinamox (40 g/pata), naltrindole (50 g/pata) e nor-binaltorfimina (Nor-BNI, 80 g/pata). Houve bloqueio apenas com o uso do Nor-BNI, sugerindo que somente a ativação do receptor opioide parece estar envolvida na indução da antinocicepção periférica por diclofenaco e dipirona. O Bloqueio dos receptores canabinoides CB1 e CB2 pelo uso dos antagonistas AM251 (80 g/pata) e AM630 (100 g/pata) não alterou a antinocicepção induzida pelas DAINEs desse estudo. Por fim, ácido niflúmico, bloqueador do canal para cloreto ativado por cálcio (CaCC), nas doses de 32 e 64 g/pata, não modificou a antinocicepção periférica das DAINEs. Este estudo fornece evidências da participação dos sistemas noradrenérgico e opioidérgico na antinocicepção periférica induzida por diclofenaco e dipirona. Especificamente, a ativação dos receptores 1, 2C e -adrenérgicos e opióide parece estar envolvida. A ativação dos receptores canabinóides CB1 e CB2 e CaCC parece não ser importante para a atividade antinociceptiva periférica das DAINEs