Síntese, avaliação da atividade antimalárica e do mecanismo de ação de complexos metálicos híbridos - Pereira, Caroline de Souza (2022)
A malária é um dos mais graves problemas de saúde publica no mundo, matando cerca de 435 mil pessoas em todo mundo a cada ano. Dessa forma, é necessária a busca por novas estratégias antimaláricas. Diante disso, neste trabalho é relatada a síntese de novos compostos, capazes de serem ativos contra cepas resistentes e, portanto, serem potencialmente utilizados na monoterapia da malária. Nesse sentido, foram descritas duas classes de novos complexos de ouro(I): os complexos metálicos híbridos e os complexos fosfínicos de ouro(I). Os híbridos de ouro(I) ([AuCQPQ]PF6 (1), [AuCQPQ]NO3 (2), [AuAQPQ]PF6 (3) e [AuAQPQ]NO3 (4)) foram obtidos empregando os precursores AuPQCl e [AuAQ2]Cl com o respectivo fármaco aminoquinolínico. Já os complexos fosfínicos de ouro(I) ([AuPQPPh3]NO3 (8), [AuPQPPh3]PF6 (9), [AuAQPPh3]NO3 (10) e [AuAQPPh3]PF6 (11)) foram alcançados por meio da reação entre o AuPPh3 com os fármacos antimaláricos primaquina e amodiaquina. Todos os complexos metálicos foram caracterizados por meio de técnicas analíticas e espectroscópicas, que compreendem: espectroscopia de absorção vibracional na região do infravermelho, espectroscopia de absorção eletrônica na região do UV-vis, análise elementar de C, H e N, RMN de 1H, 13C, COSY, DEPT 135, HMBC, HSQC, condutividade molar e ESI-MS. Os complexos híbridos pertencem a uma nova classe de compostos, onde uniu-se por meio do íon metálico ouro(I), dois fármacos que atuam em diferentes fases do ciclo do parasita (eritrocítico, sanguíneo e gametócitos), o que os torna potencialmente multi-fase. Cada componente da estrutura dos complexos híbridos de ouro(I) possui um potencial alvo biológico, o que também os torna promissores compostos multi-alvo. De fato, os resultados obtidos mostraram que os híbridos de ouro(I) exibiram uma interação reversível moderada com o DNA, que pode ser por intercalação ou interação com o sulco menor e também foram capazes de inibir a formação da β-hematina e a enzima TrxR, comprovando a capacidade multi-alvo dos híbridos 1 e 3. Os complexos metálicos híbridos (1 e 3) tiveram sua atividade antimalárica determinada por estudos in vitro, frente as cepas de P. falciparum sensíveis (3D7) e resitentes (W2) a cloroquina, e também por meio de estudos in vivo. O composto que mais se destacou frente aos estudos realizados foi o híbrido 3, que foi cerca de 100 vezes mais ativo que a cloroquina na cepa resistente. Os estudos in vivo constataram, que a utilização de complexos híbridos de ouro(I) pode ser melhor que a terapia combinada. Além disso, os compostos híbridos tiveram seu potencial multi-fase avaliado frente aos três estágios do ciclo do parasita (sanguíneo, hepático e dos gametócitos). Foi possível comprovar a ação multi-alvo e multi-fase dos híbridos 1 e 3. Finalmente, os compostos fosfínicos de ouro(I) tiveram seu mecanismo de ação avaliado frente a inibição da formação da β-hematina e observou-se que o composto 11 foi o que exibiu melhor capacidade de inibição.