Síntese e caracterização de compostos de coordenação baseados em Atovaquona. Estudo de seus possíveis mecanismos de ação e avaliação biológica - Daniel, Luana Vanessa (2023)
A malária é uma patologia parasitária ocasionada por microrganismos pertencentes ao gênero Plasmodium. A incidência total de casos dessa enfermidade atingiu a marca de 247 milhões em 2021, em contraste com os 245 milhões em 2020 e os 229 milhões em 2019, ressaltando a extensão do desafio que ela representa. Assim, faz-se necessário, explorar novas alternativas de terapias antimaláricas. Atualmente, devido ao desenvolvimento de resistência a medicamentos utilizados em tratamentos clínicos, a abordagem terapêutica para combater a malária se baseia na utilização combinada de dois ou mais fármacos, também conhecida como terapia combinada. Contudo, o emprego de terapias combinadas apresenta algumas desvantagens, e, com o objetivo de contornar essas limitações, estão sendo conduzidas pesquisas promissoras. Dentre elas, destaca-se a síntese de complexos metálicos. Nesse sentido, ao longo desse trabalho, foram sintetizados oito complexos metálicos contendo o fármaco antimalárico Atovaquona, representando uma nova classe com potencial atividade antimalárica. Os compostos foram obtidos com bons rendimentos (46-85%) através da reação do ligante Atovaquona (ATV) com os respectivos complexos metálicos [Au(PPh3)Cl], [Ag(PPh3)2NO3], [Cu(PPh3)2NO3], Ag(OAc), Cu(OAc)2, Zn(OAc)2·2H2O e ZnCl2·2H2O, utilizando uma razão estequiométrica 1:1. Todos os compostos foram cuidadosamente caracterizados por análise elementar, espectroscopia de infravermelho, espectroscopia Raman, ressonância magnética nuclear (RMN), espectroscopia de absorção na região do ultravioleta-visível (UV-VIS) e análise de monocristais por difração de raios X. Esses estudos confirmaram a formação dos oito compostos de ouro(I), prata(I), cobre(I/II) e zinco(II) com Atovaquona. Os testes de estabilidade realizados por RMN, condutividade molar e UV-VIS indicaram que os complexos são estáveis em DMSO (dimetilsulfóxido) por mais de 72 horas. A interação dos compostos com a ferriprotoporfirina, importante na formação da β-hematina, foi investigada, revelando que eles interagem com esse composto, visto os valores de constante de associação obtidos, mas não inibem a formação da β-hematina, sugerindo que esse não é o seu principal alvo de ação. A lipofilicidade dos compostos foi avaliada, e os valores obtidos são comparáveis aos fámarcos CQ, CQDF e AQ, o que pode ser relevante para sua atividade farmacológica. Adicionalmente, foram feitas titulações espectroscópicas dos complexos com o DNA, para estimar constantes de interação entre os complexos metálicos e esta macromolécula, encontrando-se constantes de interação com valores que estão no intervalo para complexos metálicos já reportados na literatura com interações reversíveis. Além disso, a interação entre o complexo metálico de ouro, e a glutationa reduzida foi observada, sugerindo uma forte interação entre esse composto e a glutationa. Os compostos mostraram atividade antimalárica promissora, com atividade em nanomolar, demonstrando que todos os compostos foram mais ativos que a cloroquina, especialmente contra cepas resistentes à cloroquina do parasita Plasmodium falciparum. Além disso, eles exibiram atividade anticancerígena em células tumorais, destacando-se o composto de ouro(I), que mostrou atividade e seletividade comparáveis à cisplatina nas células tumorais.