Avaliação da atividade antitumoral de compostos análogos do resveratrol - Reis, Lívia Bittencourt dos (2023)
O resveratrol (RVT) é uma fitoalexina natural sintetizada por determinadas espécies vegetais em resposta ao estresse. Suas principais fontes alimentares incluem uvas, vinho tinto, amendoim e soja. Entre as ações biológicas deste composto, destaca-se a atividade antitumoral visto que afeta vários mediadores envolvidos na iniciação, promoção e progressão do câncer, além da apoptose e ciclo celular. Entretanto, apesar destas importantes ações, o RVT apresenta baixa biodisponibilidade em mamíferos, o que limita seu uso in vivo. Para transpor essa barreira, uma alternativa viável é a construção de compostos análogos com estrutura química melhorada e potencial para manter as atividades biológicas do RVT. Assim, o objetivo deste estudo foi avaliar o potencial antitumoral de seis compostos (AR07, AR08, AR22, AR25, AR26 e AR33) análogos do RVT em modelo de câncer de mama murino. Primeiramente, a influência dos compostos na viabilidade de células J774A.1 (macrófagos murinos) e 4T1 (adenocarcinoma mamário murino) foi determinada pelo método do MTT. Em seguida, o impacto na proliferação e migração de células 4T1 foi determinado através do método do MTT e do ensaio de cicatrização respectivamente. Os análogos mais promissores foram avaliados in vivo em modelo de carcinoma mamário murino, no qual o crescimento tumoral e ocorrência de metástases foram analisados. Após estes ensaios, o análogo mais promissor foi selecionado e sua toxicidade in vivo bem como sua ação após administração oral foram determinadas. Por fim, investigamos os mecanismos de ação deste análogo avaliando a expressão dos marcadores CD39 e CD73 e a capacidade do composto em induzir a morte por apoptose e/ou necrose. Os resultados demonstraram que os análogos AR26 e AR33 apresentaram melhor desempenho, com impacto aceitável na viabilidade de células J774A.1 (viabilidade acima de 70%) e redução da viabilidade de células 4T1 (25 e 70% respectivamente). Além disso, em células 4T1, os compostos reduziram a proliferação (em aproximadamente 50%) e inibiram a recuperação da área de cicatriz em 50% e 80%, respectivamente. Em modelo de carcinoma mamário, com tratamento por via intraperitoneal, ambos os compostos se mostraram promissores inibindo o crescimento tumoral em 20% (AR26) e 43% (AR33) bem como a ocorrência de metástases pulmonares (redução de 45% para AR26 e 60% para AR33) e ósseas (redução de 12% para AR26 e 40% para AR33). Devido ao seu melhor desempenho, o composto AR33 foi submetido ao ensaio de toxicidade aguda, não demonstrando toxicidade elevada em concentrações inferiores a 150mg/Kg. Este composto também se mostrou efetivo após administração oral, reduzindo o crescimento do tumor em aproximadamente 50% bem como a ocorrência de metástases pulmonares. A análise dos mecanismos de ação do análogo AR33 demonstrou inibição da expressão do marcador CD73. Os resultados demonstram que o composto AR33 apresenta ação antitumoral significativa com potencial para compor novas estratégias terapêuticas contra o câncer de mama.