Avaliação farmacogenética de resposta ao uso da hidroxiureia em pacientes com doença falciforme atendidos no Hemocentro Regional de Governador Valadares - Boy, Kênia de Assis (2018)
A doença falciforme (DF) é um grave problema de saúde pública mundial, com grande impacto na morbimortalidade da população acometida. Até o momento, a hidroxiureia (HU) é considerada a terapia farmacológica de maior sucesso para a DF, pois promove redução do número e gravidade dos eventos falcêmicos, melhora os parâmetros hematológicos, reduz o número de internações e aumenta a expectativa e qualidade de vida dos pacientes. Ainda que sejam evidentes os benefícios do tratamento com HU, existe grande variabilidade interindividual de resposta farmacológica e os fatores genéticos parecem estar associados, em parte, a essa variação. Assim, o objetivo do presente estudo foi investigar se polimorfismos de um único nucleotídeo (SNPs) em quatro genes candidatos relacionados à farmacocinética e farmacodinâmica da HU afetam a resposta hematológica a tal fármaco. Para tanto, foram avaliados 185 pacientes com DF tratados (n=93) ou não tratados (n=92) com HU. Os níveis médios de hemoglobina (Hb), hematócrito (Hct), reticulóticos (Rtc) e leucometria global (LG) foram medidos em cinco diferentes tempos ao longo de 18 meses, enquanto a concentração de hemoglobina fetal (HbF) foi analisada antes e após o tratamento farmacológico. Os pacientes foram agrupados como "respondedores" à HU se os níveis de HbF estivessem maiores que 20%, enquanto aqueles pacientes com níveis inferiores a esse foram considerados como "não respondedores". O DNA genômico foi extraído a partir do sangue total e amostras foram então genotipadas por PCR em tempo real (qPCR) para os polimorfismos G>T (rs1799983) e T>C (rs2070744) no gene da eNOS, C>T (rs17599586) da ARG1, A>C (rs766432) e G>A (rs4671393) do BCL11A e G>A (rs9960464) do gene do UTA. As análises de associação entre as variáveis categóricas foram feitas pelo teste do qui-quadrado ou teste exato de Fisher. Para as variáveis contínuas com distribuição normal, as análises foram realizadas utilizando ANOVA seguido pelo teste t não pareado e as variáveis que não seguiram distribuição normal foram analisadas pelos testes de Wilcoxon, Kruskal-Wallis seguidos por Mann-Whitney. As análises por regressão multivariada e logística foram realizadas através do método stepwise pelo software R. A população estudada apresentou idade de 15,8 ± 11,3 anos e foi constituída de 54% de voluntários do sexo masculino. As frequências genotípica e alélica para os seis SNPs estudados apresentaram-se em equilíbrio de Hardy-Weinberg e foram semelhantes àquelas encontradas em outras populações. Pacientes com o genótipo GT para o polimorfismo no rs1799983 do gene da eNOS apresentaram maiores valores de Hb quando comparados aos homozigotos para o alelo G (r=0,364; p=0,033). Adicionalmente, a frequência dos genótipos AC e CC no gene BCL11A (polimorfismo A>C rs766432) foi maior entre os pacientes respondedores quando comparado ao grupo dos não respondedores (p=0,03). Além disso, pacientes com o genótipo GA para o polimorfismo no gene UTA também responderam melhor à terapia com HU quando comparados àqueles com o genótipo GG (p=0,005). Não foram encontradas outras influências significativas nos demais polimorfismos avaliados após análise por regressão logística. Em conclusão, este trabalho é pioneiro ao avaliar a influência de polimorfismos nos genes da eNOS, ARG1, BCL11A e UTA na resposta à HU em pacientes com doença falciforme em Minas Gerais. Os achados nos sugerem que pacientes com genótipo GT no rs1799983 do gene da eNOS apresentam maiores valores de Hb quando comparados com genótipo GG. Os polimorfismos A>C (rs766432) no gene do BCL11A (p=0,001) e G>A (rs9960464) do gene UTA (p=0,005) parecem afetar a resposta hematológica à HU, sendo que pacientes que possuem pelo menos uma cópia do alelo de menor frequência possivelmente apresentam maior chance de resposta ao tratamento farmacológico.