Síntese e caracterização estrutural de complexos envolvendo os fármacos maleato de enalapril, hidroclorotiazida e clortalidona - Souza, Márcia Cristina de (2011)
A busca pelo entendimento do mecanismo de ação de medicamentos tem sido realizada constantemente no intuito de elucidar a estrutura molecular bem como os grupos funcionais de interesse, importantes para que haja uma atividade farmacológica adequada. Tendo em vista que o mecanismo de ação do fármaco anti-hipertensivo maleato de enalapril esteja vinculado à formação de um complexo in vivo com o íon Zn2+ presente no sítio ativo da enzima carboxipeptidase (ECA), este trabalho consistiu na síntese e caracterização estrutural de cinco complexos metálicos de Zn2+ com os fármacos maleato de enalapril, hidroclorotiazida e clortalidona, além da obtenção de um novo derivado do fármaco clortalidona. A técnica mais utilizada para caracterização estrutural é a difração de raios X, desta forma este trabalho descreve a caracterização por meio dessa técnica aplicada a monocristais, de três compostos inéditos. Além da difração de raios X, outras técnicas como espectroscopia vibracional na região do infravermelho e Raman, análises termogravimétricas, análise elementar de carbono, hidrogênio, nitrogênio e cloro (CHNCl) foram utilizadas. Dentre os complexos formados, apenas aqueles que contêm o fármaco maleato de enalapril foram caracterizados por difração de raios X. Na formação dos complexos envolvendo o fármaco maleato de enalapril, percebeu-se que a síntese por difusão dá origem a um complexo metálico em que apenas o íon maleato está presente na estrutura. Com intuito de se obter um complexo em que o princípio ativo do fármaco, o enalapril, estivesse presente, foi proposta uma nova rota sintética. Nesta síntese o primeiro passo foi a retirada do íon maleato da solução, seguida da adição do íon metálico Zn2+. O novo complexo formado apresentou o fármaco enalapril coordenado ao zinco pelo átomo de oxigênio do grupo carboxilato de modo monodentado. Desta maneira o íon metálico adotou uma geometria tetraédrica indicando que in vitro a complexação do enalapril ao íon Zn2+ é semelhante ao que é sugerido in vivo. Este complexo apresentou grupo espacial C222 e é estabilizado por ligações de hidrogênio. A estrutura cristalina obtida revelou ainda a presença de desordem ocupacional em um átomo de oxigênio do contra-íon perclorato. A fim de amenizar esta desordem fez-se a medida deste monocristal a baixa temperatura. Ao final desta medida percebeu-se a ocorrência de uma transição de fase ordem-desordem, uma vez que a estrutura cristalina do complexo enalaprilZn (ENAZn) é ordenada a baixa temperatura e desordenada em temperatura ambiente. Estes complexos são polimorfos conformacionais apresentando como principal diferença em suas estruturas os ângulos de torção. A partir da análise espectroscópica pôde-se inferir que os fármacos clortalidona e hidroclorotiazida tenham se coordenado ao íon Zn2+, ambos de modo quelato, pelo grupo γ-lactama e pelo anel heterocíclico, respectivamente. Além disso, foi obtido um novo derivado do fármaco clortalidona utilizando uma síntese com estufa para aquecimento controlado. Um mecanismo para formação deste novo derivado da clortalidona foi proposto no qual o Zn(ClO4)2 atua como ácido de Lewis. Este composto foi caracterizado por difração de raios X e apresentou sistema cristalino ortorrômbico com grupo espacial Pca21. Ainda foram obtidos monocristais dos fármacos hidroclorotiazida e clortalidona puros que também foram analisados por difração de raios X.