Identificação proteômica de alterações metabólicas em Paracoccidioides brasiliensis induzidas por derivado de chalcona - Carvalho Júnior, Marcos Antonio Batista de (2021)
A paracoccidioidomicose é uma das mais importantes micoses sistêmicas na América latina. Ela ocorre a partir da inalação de propágulos dos fungos do gênero Paracoccidioides presentes nos solos, estando geralmente associada à contaminação de trabalhadores rurais, os quais são constantemente expostos a manipulação deste material potencialmente contaminado. Mesmo mais de um século após o seu descobrimento, o tratamento dessa infecção com o arsenal antifúngico atualmente disponível ainda representa um desafio, devido ao longo tempo de tratamento necessário, bem como à alta toxicidade dos medicamentos utilizados. Essas questões evidenciam a necessidade de pesquisas de desenvolvimento e caracterização de novos compostos com potencial para inibir o crescimento desses microrganismos. Nesse sentido, uma classe de moléculas denominadas chalconas, tem apresentado grande versatilidade por demonstrarem amplas propriedades biológicas, incluindo entre elas a atividade antifúngica. Através de uma metodologia de triagem virtual, um derivado chalcona nomeado de composto 3 foi identificado pelo nosso grupo como uma promissora molécula inibidora de Paracoccidioides spp. Dessa forma, com o objetivo de compreender o modo de ação do composto 3, utilizamos uma abordagem proteômica afim de identificar as proteínas induzidas e reprimidas de P. brasiliensis na presença do composto 3. Em adição, foram realizados ensaios de validação dos resultados encontrados. As análises indicaram que o composto 3 pode provocar um desequilíbrio na homeostase energética do fungo pela redução da atividade da via glicolítica, da beta-oxidação e do ciclo do ácido cítrico. As validações in vitro também demonstraram que espécies reativas de oxigênio se acumulam dentro das células durante a exposição ao composto 3, o que pode desestabilizar componentes celulares como a membrana plasmática. Em última análise, o ensaio de ancoragem molecular entre o composto 3 e a enzima diidropteroato sintase, que teve sua expressão induzida após o tratamento, sugere que o composto 3 possa atuar como um inibidor dessa proteína, prejudicando a síntese de folato que participa como cofator na biossíntese de nucleotídeos e alguns aminoácidos. Portanto, os dados suportam a eficiência do composto 3 em produzir desequilíbrios em vias chave para a manutenção metabólica do organismo, contribuindo para o seu papel antifúngico.