Pesquisa de atividades antimicrobiana, antibiofilme e antipersistência de derivados sintéticos de benzoquinona e naftoquinona contra Stahylococcus aureus resistentes à meticilina - Carvalho, Mariana Fernandes (2020)
As infecções por Staphylococcus aureus resistentes à meticilina (MRSA) são causadas por clones específicos, os quais são identificados de acordo com a região geográfica e estão amplamente disseminados em hospitais de todos os continentes. MRSA podem não somente acometer pacientes hospitalizados (HA-MRSA; healthcare-acquired MRSA) mas também infectar indivíduos sadios da comunidade que não apresentam fatores de risco para tais infecções (CA-MRSA; community-acquired MRSA). O aumento na frequência de resistência bacteriana aos antimicrobianos em várias espécies, incluindo S. aureus, é atualmente uma preocupação importante. Tal fenômeno pode ser resultante da versatilidade das bactérias para trocar informações genéticas, adquirir mutações pontuais ou realizar recombinações gênica, e ainda da pressão seletiva induzida pelo uso indiscriminado de antimicrobianos, resultando em modificação no sítio alvo de ação dos medicamentos. A suscetibilidade bacteriana aos antimicrobianos pode assumir diferentes mecanismos, dentre os quais bactérias denominadas persistentes (refratárias aos antimicrobianos) são consideradas variantes fenotípicas que sobrevivem a doses letais de antibióticos mesmo sendo sensíveis em testes in vitro. A formação de células persistentes tem sido associada a uma variedade de mecanismos, dentre estes, a queda de níveis de ATP intracelular, a produção do alarmonio (p)ppGpp, o qual é sintetizado devido à atividade do gene reA, e está relacionado à ativação da resposta estringente, além do sistemas toxina-antitoxina e bombas de efluxo, podendo, este último, ser um dos mecanismos utilizado por células persistentes para expulsar o antibiótico do meio intracelular. As quinonas são um grupo de compostos orgânicos que inclui as naftoquinonas e benzoquinonas, as quais apresentam diferentes propriedades biológicas. Devido ao potencial antibacteriano promissor das quinonas e seus derivados, o objetivo geral deste trabalho foi identificar o perfil antiMRSA de novos derivados sintéticos de quinonas, visando sua caracterização quanto (i) ao espectro de ação contra cepas de MRSA geneticamente relacionadas a clones internacionais, (ii) às propriedades farmacológicas in sílico, (iii) à atividade antibiofilme, (iv) à ação sobre células de MRSA persistentes à vancomicina nos modelos de biofilme e de alta densidade populacional, e, (v) à avaliação da expressão de genes associados ao mecanismo de persistência. Os resultados demonstram que certos derivados de benzoquinonas inéditos, B1 e D1, apresentaram atividade antimicrobiana no teste de suscetibilidade in vitro, bons perfis farmacológicos teóricos quando comparados aos antibióticos de uso clínico, elevada atividade antibiofilme e eficácia na inibição de células persistentes em ambiente de biofilme. Em estudos anteriores, com um grupo de derivados naftoquinônicos (7a, 7b e 7c) foi observado que estes apresentaram elevada atividade antiMRSA e antibiofilme. Neste trabalho de dissertação ficou evidenciada ainda uma promissora atividade antipersistência destes derivados. Neste estudo não foi possível associar a intensa inibição de persistência, causada pelos derivados 7a e 7b, aos mecanismos apontados como importantes no aparecimento de células persistentes, como a inibição de DNA girase, modificando o DNA. No conjunto, os dados obtidos indicam que tais derivados podem ser importantes modelos para o design e desenvolvimento de novas drogas antiMRSA, antibiofilme, e antipersistência que no futuro poderiam ser empregadas no tratamento de infecções recorrentes ou recalcitrantes causadas por MRSA