Efeito do uso prolongado de tibolona no endométrio de ratas castradas: análise morfológica e imuno-histoquímica - Pantaleão, José Augusto Soares (2008)
A tibolona é um esteróide sintético com ações seletivas tanto estrogênicas, quanto progestogênicas e androgênicas. É o primeiro representante dos chamados reguladores de atividade estrogênica seletiva nos tecidos. Alguns estudos sugerem que o modo de ação da tibolona se faz da mesma forma tanto em modelo animal quanto em humanos. A pesquisa atual é um estudo de duração prolongada que deseja avaliar a ação de alta dose da tibolona no endométrio de ratas castradas. O projeto tem como objetivos comprovar a ação da tibolona no endométrio de ratas castradas e verificar a expressão da proteína Ki-67 (proliferação celular). Foram utilizadas 15 ratas albinas castradas da linhagem Wistar, com idade de 8 semanas e peso médio de 250g. A um grupo de 9 ratas foi administrada tibolona na dose de 1mg/dia por animal o que corresponde a cerca de 4mg por kg/pc. O fármaco foi administrado através de entubação esofágica durante um período ininterrupto de 20 semanas. O grupo controle foi composto de 6 ratas, recebendo apenas o veiculo carboximetilcelulose durante o mesmo período. Após as 20 semanas, os animais foram sacrificados e o útero foi retirado e analisado tanto pela histopatologia (morfometria e morfologia) quanto pela imuno-histoquímica. A avaliação histopatológica foi feita pela técnica habitual com coloração pela hematoxilina e eosina, e a avaliação da proliferação celular pela quantificação de células marcadas imuno-histoquimicamente para o antígeno Ki-67. Para análise dos resultados foram usados o teste T de Student e o teste não paramétrico de Mann- Whitney. Foi fixado em 5% (p<0,05) o nível de significância para rejeição da hipótese de nulidade. No grupo tibolona, os úteros se apresentaram bem desenvolvidos e houve aumento significativo (p0,001) de todos os parâmetros histomorfométricos (espessura do epitélio endometrial, espessura do estroma endometrial, área endometrial, número de glândulas endometriais e espessura do miométrio). A medida da área endometrial do grupo tibolona foi 10 vezes maior que no controle e o número absoluto de glândulas apenas 5 vezes. Essa diferença caracterizou uma menor densidade glandular no endométrio desse grupo. Em 8 dos 9 casos, o epitélio cilíndrico da cavidade endometrial tornava-se pavimentoso estratificado e a metaplasia escamosa recobria porções internas das glândulas em todos os casos. As ratas do grupo controle apresentaram útero atrofiado. Havia poucas glândulas de padrão tubular e escassa substância intercelular. Tais glândulas eram revestidas de epitélio cúbico que se estendia à superfície endometrial. A distribuição de células marcadas pelo anticorpo anti-Ki-67 foi mais freqüente no epitélio glandular, seguida do epitélio superficial. No grupo tratado com tibolona, o aumento de marcação pelo Ki-67 foi significativo (p<0,01). A tibolona administrada a ratas castradas em alta dose (1mg) e por período prolongado (20 semanas) produz no endométrio ação proliferativa e alteração da diferenciação celular (metaplasia escamosa), contudo, sem apresentar atipias celulares, nem lesão endometrial pré-maligna ou maligna nos animais estudados