Síntese de derivados 1h-pirazóis e 1,2,3-triazóis com perfil antichagásic - Silva, Thaís de Brito da (2022)
A doença de Chagas é uma infecção endêmica na América Latina causada pelo parasita Trypanossoma cruzi. Os únicos fármacos disponíveis para o tratamento são o benzinidazol e o nifurtimox, no entanto, são eficazes apenas na fase aguda da doença. Além disso, destaca-se que há décadas não surge um novo medicamento para o tratamento da doença de Chagas. Este trabalho tem como objetivo a busca por novas moléculas mais potentes e menos tóxicas, que possam ser utilizadas como novas estratégias para o tratamento da doença de Chagas. Assim, esta tese de doutorado descreve o estudo sintético de diferentes substâncias hereterocíclicas contendo os núcleos pirazólicos e 1,2,3-triazólicos para avaliação contra o T. cruzi. Ao todo, foram sintetizadas 82 substâncias, dentre elas 46 são inéditas, 5 derivados pirazóis-acetilados; 1 derivado 2H-1,2,3-triazol; 9 derivados diacetamido-1H-1,2,3-triazol; 6 derivados 2-acetil-2H-1,2,3-triazol; 9 derivados 1H-1,2,3-triazol-3-fenil-2-propenona; 11 derivados bistriazol; 1 derivado sal de brometo de piridínio; 3 derivados dibromos e 1 derivado morfolinetanona. Nem todas as substâncias puderam ser avaliadas frente ao T.cruzi, por isso, até o momento pode-se observar com os resultados dos testes que os compostos contendo halogênios (F, Cl, Br) na posição C-4 do anel fenil em N1 do 1H-1,2,3-triazol e N2 do 2H-1,2,3-triazol reduziram a viabilidade dos parasitas. Três substâncias mostraram-se boas candidatas contra a forma epimastigota do T. cruzi, onde o derivado 5-amino-1-(4-fluorfenil)-1H-1,2,3-triazole-4-carboxilato de etila apresentou o menor valor de EC50 (0,56 uM) sendo o mais potente para reduzir a proliferação do T.cruzi, entretanto apresentou baixo índice de seletividade (IS 231). Por outro lado, os derivados 5-amino-1-(4-bromofenil)-1H-1,2,3-triazole-4-carboxilato de etila e 5-((4-bromofenil)amino)-2H-1,2,3-triazole-4-carboxilato de etila apresentaram os maiores valores de índice de seletividade com IS 977 e IS 575, respectivamente. Estes três derivados também mostraram eficácia semelhante ao benznidazol frente as formas tripomastigotas e romperam a membrana plasmática dos tripomastigotas atuando no CYP51, inibindo a síntese de ergosterol.