Estudo in silico do comportamento da enzima diidroorotato desidrogenase do trypanosoma cruzi - Santos, Eldio Gonçalves dos (2025)
A doença de Chagas é uma doença negligenciada, que acomete cerca de 7 milhões de pessoas, com aproximadamente 14 mil mortes por ano ao redor do mundo. A falta de opções de tratamento, baixa eficácia e os efeitos adversos causados pela farmacoterapia existente para doença de Chagas levam muitos pacientes a desistirem do tratamento e/ou desenvolverem complicações clínicas. A necessidade de alternativas terapêuticas levou à busca por alvos no agente etiológico da doença (protozoário Trypanosoma cruzi), com potencial para intervenção terapêutica. Dentre os quais, a enzima diidroorotato desidrogenase do T. cruzi (TcDHODH), que é essencial para a manutenção da vida do parasito. Neste trabalho foi realizado um estudo in silico para maior compreensão da estrutura da enzima TcDHODH, assim como um estudo quantitativo de relação estrutura-atividade (QSAR) com inibidores descritos na literatura, visando a obtenção de uma equação capaz de predizer a atividade de um inibidor a partir das suas energias de interação. O estudo do comportamento da TcDHODH compreendeu a interface do dímero desta proteína e de como ligantes com diferentes capacidades de inibição interferem na movimentação do portão formado por um loop ativo, crucial para a abertura e fechamento do sítio ativo. Foram realizadas simulações de dinâmica molecular com 11 inibidores da TcDHODH, derivados estruturais do orotato (substrato biológico) e complexados com a enzima, presentes no Protein Data Bank. Os resultados indicaram que a atividade inibitória exerce um papel na abertura e fechamento do loop ativo. Foram observadas interações intermoleculares por ligação de hidrogênio nos complexos inibidor-enzima, identificados os resíduos de aminoácidos envolvidos nas interações e seus respectivos subsítios de localização na enzima, e um deslocamento dos resíduos da interface da enzima quando na presença de um inibidor potente. No estudo de QSAR foram utilizados como descritores os valores de energia das interações de Lennard-Jones e das interações eletrostáticas (Coulomb), calculadas entre 75 inibidores e os resíduos de aminoácidos presentes num raio de 10 Å ao redor do sítio ativo. Com este estudo foi obtida uma equação com boa capacidade de predição de atividade sobre a enzima TcDHODH. Os resultados deste trabalho ampliam nossos conhecimentos acerca da forma de atuação dos inibidores no sítio ativo da enzima TcDHODH e podem auxiliar na construção de novos inibidores mais potentes, ou na investigação deste alvo molecular para substâncias com atividade anti-T. cruzi.