Novas estratégias terapêuticas para o tratamento da esporotricose - Ferreira, Patricia Garcia (2019)
A esporotricose é uma infecção fúngica negligenciada causada por Sporothrix spp., com distribuição mundial. O itraconazol é o antifúngico padrão recomendado como terapia de primeira linha. No entanto, já existem relatos na literatura científica de casos de falha no tratamento humano e felino nos últimos anos. Além disso, destaca-se o arsenal terapêutico limitado. Este estudo foi dividido em dois capítulos com diferentes abordagens, mas ambos com o mesmo objetivo principal, abrir novas perspectivas e estratégias para o tratamento da esporotricose. O capítulo 1 teve como objetivo a síntese de uma série de compostos di-hidro-furanonaftoquinonas para avaliação antifúngica frente às espécies S. brasiliensis e S. schenckii. Nove di-hidro-furanonaftoquinonas apresentaram excelente atividade antifúngica e estabilidade química, com valores de concentração inibitória mínima (CIM) de 2 a 32 μM. As substâncias 3B (2-metil-2-fenil-2,3-di-hidronafto[1,2-b]furano-4,5-diona) e 7B (2-fenil-2,3-di-hidronafto[1,2-b]furano-4,5-diona) foram as di-hidro-furanonaftoquinonas mais ativas in vitro para ambas as espécies; em fungos, essas substâncias induziram a conversão e alteração de leveduras-hifas nas estruturas de hifas e conídios. A substância 3B também exibiu atividade sinérgica com itraconazol frente à espécie S. schenckii, com um valor de índice de ΣCIF de 0,3. Os resultados indicaram que as di-hidro-furanonaftoquinonas 3B e 7B são candidatas potenciais para o desenvolvimento de novos agentes antifúngicos para o tratamento da esporotricose. O objetivo do capítulo 2 foi o desenvolvimento e caracterização de uma microemulsão (ME) contendo uma associação de itraconazol (ITC) e clotrimazol (CLT) como um sistema de liberação transdérmica. A ME foi estruturada a partir do diagrama pseudoternário de fases e, apresentou a seguinte composição: 1 % (p/p) de ITC; 1 % (p/p) de CLT; 23,07 % de Tween® 60 (surfactante); 23,07 % de propilenoglicol (co-surfactante/co-solvente); 30,77 % de álcool benzílico (fase oleosa); e 21,09 % de água. A ME contendo ITC/CLT (ITC/CLT-ME) apresentou valor de tamanho de gotícula de 217 ± 0,9 nm, com índice de polidispersão (PDI) de 0,5 ± 0,1. Os experimentos de permeação ex vivo em orelha de porco indicaram que o desempenho da permeação do ITC foi influenciado pelo CLT, indicando que o CLT atua como um promotor de permeação. No ensaio de atividade antifúngica in vitro utilizando levedura de S. brasiliensis, o halo de inibição produzido pela ITC/CLT-ME exibiu um diâmetro médio de 43,67 ± 2,31 mm. A formulação ITC/CLT-ME não causou irritação na pele em camundongos. Também foi realizado um estudo de estabilidade desta formulação e o método analítico desenvolvido foi aplicado para monitorar o teor dos ativos. Este estudou possibilitou a detecção de um produto de degradação conhecido do clotrimazol, cuja estrutura foi confirmada por RMN de 1H e espectrometria de massas