Estudo in sílico do comportamento dinâmico da enzima cruzaína do trypanosoma cruzi nas formas APO e complexada com inibidores competitivos e não covalentes da classe benzimidazol - Reis, Caroline Rodrigues Chaves dos (2022)
A doença de Chagas é uma tripanossomíase causada pelo protozoário Trypanosoma cruzi (T. cruz), endêmica na América Latina, mas também com registro de casos na Europa, Oceania, Ásia e Estados Unidos. Existem apenas dois fármacos preconizados para o tratamento da doença de Chagas, o nifurtimox e o benznidazol, que apesar de eficientes na fase aguda da doença, são insatisfatórios na fase crônica, estabelecendo a necessidade de um tratamento mais efetivo em todas as fases da doença. Dentre os potenciais alvos terapêuticos para essa doença, a cruzaína (CRZ) se destaca por ser uma enzima fundamental para o ciclo de vida do parasito T. cruzi. Neste trabalho utilizamos técnicas computacionais para investigar fatores estruturais e dinâmicos que possam estar envolvidos no processo de inibição dessa enzima a nível atômico-molecular. As técnicas de docking molecular e dinâmica molecular foram utilizadas na construção e simulação de cinco sistemas: a enzima em suas formas não complexada (CRZAPO) e complexada com os quatro inibidores da classe benzimidazol (CRZ1-4). Características estruturais e dinâmicas relacionadas ao mecanismo de inibição da enzima CRZ foram identificadas na análise dos resultados das simulações computacionais. Este estudo sugere que os inibidores se ligam a CRZ por meio de interações de ligação hidrogênio e estéricas, sem alterar sua composição estrutural e compactação proteica. Contudo, os inibidores diminuem a correlação de movimentos entre os átomos de Cα da CRZ, aumentando o número de comunidades atômicas, principalmente na α-hélice que apresenta o resíduo catalítico Cys25. Além disso, foi observada uma correlação inversa entre a atividade inibitória de cada inibidor e suas respectivas energias livres de ligação, ressaltando que a afinidade dos complexos parece ser um fator importante para a inibição enzimática. Os resultados apresentados neste trabalho contribuem para um melhor entendimento do mecanismo de inibição enzimático, mediado por inibidores não covalentes e competitivos.