Estudo de docking molecular de inibidores da Bcr-Abl tirosina quinase na leucemia mieloide crônica (LMC): imatinibe e seus derivados - Oliveira, José Dorenildo Florencio de (2022)
A leucemia mieloide crônica (LMC) é uma doença mieloproliferativa clonal caracte- rizada por explenomegalia, leucocitose e pela presença do cromossomo Philadelphia, o que ocasiona a manifestação do gene híbrido denominado Bcr-Abl. Com a expressão do gene Bcr-Abl ocorre a produção da proteína Bcr-Abl tirosina quinase, a qual é respon- sável pela amplificação das vias de sinalização reguladoras do processo hematopoiético. Atualmente, o mesilato de imatinibe é considerado como o tratamento de primeira linha para a leucemia mieloide crônica, mas o desenvolvimento de resistência ao fármaco tem se tornado cada vez mais preocupante. Assim, se faz necessário a busca por novas mo- léculas para o tratamento da LMC. Análogos da classe das pirido[2,3-d]pirimidinas têm se apresentado como potentes inibidores da proteína Bcr-Abl tirosina quinase. Na pes- quisa e desenvolvimento de novos fármacos, devido aos altos custos econômicos dos mé- todos experimentais de pesquisa, os métodos computacionais tornaram-se um elemento fundamental. O método computacional de docking molecular é utilizado para prever a conformação e orientação do ligante dentro do sítio de ligação do receptor. Utilizando as ferramentas AutoDock Vina e DockThor, este trabalho realizou o docking molecular de dezenove compostos derivados da pirido[2,3-d]pirimidina e a proteína Bcr-Abl tirosina quinase com a finalidade de estimar a energia de ligação do complexo receptor-ligante, bem como as interações intermoleculares existentes no complexo. O estudo realizado a partir dos scores do docking sugere que os compostos M04, M08 e M17 obtiveram as melhores energias de interação intermolecular, indicando que são potenciais candidatos a medicamento para o tratamento da LMC. Logo, a escolha destes compostos está de acordo com os resultados de IC50 obtidos da literatura, que indicam a molécula M08 com a melhor potência de inibição entre os derivados de pirido [2,3-d] pirimidina-7-ona. Estes resultados podem servir como ponto de partida para estudos experimentais e/ou in silico baseado na relação estrutura atividade dessas moléculas e seus possíveis derivados