Síntese e avaliação da atividade antiprotozoária de derivados de adutos de Morita-Baylis-Hillman e nitropirazóis. - CARVALHO, Lucas Raposo (2018)
Dentre as dezessete doenças tropicais negligenciadas reconhecidas pela OMS, as leishmanioses e a doença de Chagas merecem destaque, devido à grande ocorrência na África sub-Saariana, Oriente Médio, Índia e algumas partes das Américas do Sul e Central. Estima-se que 7 milhões de pessoas estejam infectadas pelo T. cruzi e que 1,3 milhão de novos casos sejam reportados por ano. Como são doenças que atingem áreas do globo que apresentam pouco desenvolvimento econômico, estas recebem pouco investimento por parte de governos e instituições de pesquisa. Além disso, a busca por novos fármacos carece de ampla pesquisa. A quimioterapia de ambas as doenças é bem estabelecida, porém os medicamentos atualmente empregados causam efeitos colaterais diversos, alguns são caros, os tratamentos são dolorosos e podem se estender por longos períodos de tempo, levando à desistência por parte dos pacientes; além do que, casos de resistência têm sido reportados. Este trabalho faz parte de um conjunto de pesquisas com o intuito de desenvolver novas substâncias bioativas, que sejam eficazes e acessíveis, a partir de núcleos heterocíclicos, que possuem atividades biológicas extensivamente relatadas na literatura, e outros grupos farmacofóricos como o grupo nitro e a estrutura carbônica dos adutos de Morita-Baylis-Hillman. A partir disso, o objetivo principal do presente trabalho é sintetizar os compostos 2-((1H-imidazol-1-il)metil)-3-(4- nitrofenil)propenonitrila L1 e 2-((1H-imidazol-1-il)(4-nitrofenil)metil)acrilonitrila) L2, assim como os derivados 1-aril-4-nitro-1H-pirazóis RN(1-11). Os intermediários 2-(hidroxi(4-nitrofenil)metil)acrilonitrila L4 e acetato de 2-carbonitrila-1-(4-nitrofenil)prop-2-en-1-ila L3 foram obtidos com rendimentos de 91 e 61%, respectivamente. A síntese do 2-((1-H-imidazol-1-il)metil)-3-(4-nitrofenil)propenonitrila L1 foi testada por seis metodologias diferentes, A-F, sendo que duas, E e F, utilizando acetona e refluxo, geraram o derivado de maneira satisfatória com rendimento bruto de 75%. Além disso, sintetizou-se L1 utilizando L4 e CDI (1,1’– carbonildiimidazol), obtendo-se L1 com rendimento de 88%. Os intermediários 1- aril-1H-pirazóis RP(1,3,5-7,11) foram obtidos com rendimentos de 73 a 99%. Na segunda etapa, os produtos finais 1-aril-4-nitro-1H-pirazóis RN(1-10) e RN11b foram obtidos com rendimentos de 21 a 96%. Observou-se a formação de subprotudos mononitrados e dinitrados, em particular do derivados RN1. Dos 21 derivados sintetizados, quatro são inéditos: 1-(3,5-diclorofenil)-4-nitro-1H-pirazol RN3, 1-(2,6- diclorofenil)-4-nitro-1H-pirazol RN4, 1-(4-metoxi-3-nitrofenil)-4-nitro-1H-pirazol RN11b e 3-(1H-imidazol-1-il)-2-metil-3-(4-nitrofenil)acrilonitrila L2a. Os testes de atividade antileishmania dos compostos RN1, RN3, RN6, RN7 e RN11b geraram resultados insatisfatórios (IC₅₀> 200 e > 100 μM) e a metodologia dos testes de atividade tripanomicida devem ser otimizada por problemas de solubilidade. Os compostos RN3, RN7 e RN11b apresentaram baixa citotoxicidade contra células VERO (CC₅₀ > 500 μM).