Investigação teórica da formação de complexos de cisplatina com modelos da proteína ATP7A - SILVA, Hércules Pereira da (2024)
A cisplatina (cis-[Pt(NH3)2(Cl)2]) é conhecida por ser um importante composto agente no combate a diversos tipos de câncer, atuando no DNA e resultando em distorções na estrutura macromolecular que induz a célula à morte programada. Com o uso frequente de cisplatina, a resposta das células é a indução de mecanismos de resistência ao fármaco, dificultando o tratamento. Diversos estudos apontam que as células podem absorver e transportar cisplatina por meio de proteínas transportadoras ATP7A e ATP7B, responsáveis pela regulação de Cu(I). As mesmas também estão relacionadas aos mecanismos de resistência celular ao fármaco devido à intensificação do fluxo de cisplatina para o meio extracelular. Neste trabalho, cálculos de DFT com funcional M06-2X e de NCI para investigação de interações não covalentes foram utilizadas ao longo de propostas mecanísticas para reações de cis- [Pt(NH3)2(Cl)2] e cis-[Pt(NH3)2(OH2)2] com o sítio ativo do 6º domínio de ligação à metais (Mnk6) da proteína ATP7A, com e sem presença de Cu(I) na estrutura proteica e tanto na fase gás quanto em solvatação implícita. Os resultados indicaram a existência de diferentes etapas com características associativas. Em fase gás, as coordenadas das reações apontam para maior favorecimento termodinâmico e cinético para o reagente diaquo em comparação com dicloro; e para a forma holoproteica em comparação com a apoproteica. Em meio solvatado, no entanto, as reações entre as formas diaquo e dicloro com o sítio holoproteico apresentaram tanto as energias de barreira quanto as variações de energia livre da reação muito próximas na primeira etapa (por volta de 12,3 kcal.mol-1 e 12,0 kcal.mol-1, respectivamente). Nas formas holoproteicas, foram observadas interações fortemente atrativas de Cu(I) com Pt(II) que podem impactar na velocidade da reação e estabilização de complexos reagentes. Por análises topológicas e demais observações, a hipótese é que se tratam de interações não covalentes, apresentando em vários casos densidades eletrônicas maiores que as observadas para típicas ligações de hidrogênio. Cálculos de NBO ainda apontaram para possíveis transferências de carga de S e Cu(I) para Pt(II), concomitantemente com mudanças de geometrias em relação aos centros metálicos. Entretanto, o recorte estrutural da proteína (isto é, o sítio ativo) e a não obtenção de resultados de IRC sob certos estados de transição pode ser considerados fatores limitantes.