Estudo das relações estrutura-atividade de ligantes com afinidade pelo receptor PPAR empregando técnicas de modelagem molecular - Gaturamo, Natalia Almeida Cuccolo (2018)
O desenvolvimento de um novo fármaco a partir de um alvo biológico é um processo que pode ser consideravelmente demorado e de alto custo. Entretanto, o uso de técnicas computacionais, conhecidas como estratégias in silico, busca tornar esse processo mais eficiente a partir de estudos teóricos entre as possíveis interações de protótipos farmacêuticos com os bio-receptores. Neste estudo, foram utilizadas técnicas computacionais baseadas na estrutura do receptor e dos ligantes a fim de avaliar as interações entre um conjunto de ligantes bioativos e os receptores da classe PPARd (que controlam o metabolismo de carboidratos e lipídios e a sensibilidade dos tecidos à insulina). O distúrbio desse metabolismo pode levar a doenças como a diabetes mellitus tipo 2 (DMT2) ou a síndrome metabólica (SM). Dentre as técnicas computacionais utilizadas, foi realizada a construção de modelos de QSAR 2D (HQSAR) e 3D (CoMFA) com valores significativos de validação interna (HQSAR: q²=0,683 e r²=0,905; CoMFA: q²=0,856 e r²=0,956) e externa (HQSAR: r²teste=0,848 e r²m=0,748; CoMFA: r²teste=0,852 e r²m=0,719). Os modelos foram testados quanto a sua capacidade preditiva e apresentaram valores em concordância com os obtidos experimentalmente (resíduos<1). Os modelos gerados foram usados para construir mapas 2D e 3D capazes de identificar as principais características dos compostos mais e menos ativos do conjunto que contribuem na ativação do receptor, e, usando essas informações, um novo conjunto de moléculas foi testado teoricamente a fim de avaliar sua eficácia biológica. Nesse estudo também foram realizadas simulações de dinâmica molecular com os compostos mais e menos ativos do conjunto a fim de avaliar suas interações no sítio ativo no decorrer do tempo (100ns).