Influence of genetic variants on RANK, RANKL and OPG genes in periodontitis. - Oliveira, Francine Vilma de (2021)
Introdução: A periodontite é uma doença inflamatória multifatorial que afeta os tecidos de suporte do dente, podendo levar à perda dental. A interação de complexos bacterianos específicos envolvidos na periodontite, fatores de risco que interferem na resposta imunológica do hospedeiro, incluindo, por exemplo, a regulação celular de fibroblastos, osteoblastos e osteoclastos, e a suscetibilidade genética e variantes específicas, podem estar associados à doença e à dificuldade do tratamento. O sistema RANKL/RANK/OPG está envolvido na diferenciação e ativação dos osteoclastos, regulando as respostas celulares e a reabsorção óssea na periodontite. Variantes genéticas podem influenciar na manifestação desses genes, que têm sido associados a doenças, em diferentes populações. Objetivos: Descrever a frequência e o potencial regulatório das variantes do sistema RANK, RANKL e OPG; avaliar o seu potencial como marcadores genéticos informativos de ancestralidade (AIM); avaliar a associação de variantes genéticas em RANK, RANKL e OPG com a presença de periodontite. Metodologia: Estudo transversal com 506 indivíduos adultos participantes de uma coorte, acometidos de asma e periodontite. Estes tiveram o DNA genômico extraído e genotipado, utilizando-se a plataforma Illumina Multi-Ethnic Global Array (MEGA, Illumina). As plataformas NCBI, Regulome DB, Haploview 4.2 e rSNPBase foram consultadas e utilizadas. Para as análises de associação, foram classificados com presença (n=117) ou ausência (n=389) de periodontite; e a análise estatística foi realizada com o software PLINK 1.9, mediante regressão logística ajustada por idade, obesidade, hábito de respirar pela boca, uso de fio dental, asma e componente principal de ancestralidade. Resultados: As variantes mais frequentes na população estudada foram: o rs4941129 em RANK, frequência de menor alelo (MAF) 50%; o rs9525641 em RANKL, MAF 46% e o rs3102724 em OPG, MAF 46%. Os rs 17069898 (1f) em RANK, rs2200287 (1d) em RANKL e rs3134063 (1f) em OPG apresentaram maior impacto funcional. Em OPG e RANK, nove polimorfismos se caracterizaram como AIM, predominando populações YRI (africanos) e CEU (europeus). Foram associados à periodontite no gene RANK, 27 SNV (variante de nucleotídeo único), sendo 20 positivamente (odds ratio >1) e 16 deles apresentam alta correlação entre si, variando entre 81% e 100%; e 7 negativamente (odds ratio<1) e 2 deles com alta correlação (96%), enquanto 2 em perfeito equilíbrio (r2=1,0). Em RANKL, 11 SNV foram associados positivamente à periodontite, sendo que 6 estão em perfeito equilíbrio (r2=1,0) e 4 em alta correlação, variando de 96% a 100%. Em OPG, 2 SNV foram associados positivamente à periodontite. Essas variantes estão em alto desequilíbrio de ligação (r2=0.99). Foi demonstrado, no gene RANK, 1f (rs4941125), 2b (rs55850220) e 3a (rs34432351, rs72931591 e no gene RANKL 3a (rs115675044 e rs443188), que há possibilidade de envolvimento em regiões reguladoras e funcionais. Conclusão: Variantes nos RANK, RANKL e OPG se mostraram frequentes na população estudada e tiveram seus alelos mais frequentes associados a doenças em populações ancestrais; e 40 variantes delas estão associadas e positiva e negativamente à periodontite.