Poliformismo no genes ugt1a1 e bcl11a: relação com fatores laboratoriais e com a resposta a hidroxiureia em pacientes com anemia falciforme - Rahimy, Rifkath Marie Laurence (2017)
RESUMO INTRODUÇÃO: Os níveis séricos de bilirrubina encontram-se frequentemente aumentados em pacientes com anemia falciforme, já acometidos por hemólise exacerbada, favorecendo a agravação do quadro clinico e a ocorrência de litíases biliares. OBJETIVO: O objetivo foi analisar a influência do polimorfismo A(TA)nTAA no promotor do gene UGT1A1 (rs8175347) e de dois polimorfismos no gene BCL11A (rs1427407 e rs7606173), sobre alguns parâmetros laboratoriais e sobre a resposta à hidroxiureia em pacientes pediátricos com anemia falciforme. MATERIAL E MÉTODOS: Amostras de sangue total e soro foram utilizadas para a realização das análises hematológicas e bioquímicas. O DNA foi extraído a partir de amostras de sangue periférico, e os fragmentos contendo os polimorfismos foram amplificados por PCR seguida de sequenciamento com primers específicos. RESULTADOS: Foram estudados 97 pacientes, com idade variando entre dois e 17 anos (7,433±4,075). Para o polimorfismo em UGT1A1, foram encontrados de cinco até oito repetições (TA) e as frequências do alelo selvagem (TA)6 e do alelo mutante (TA)7 foram respectivamente de 0,60 e 0,34. Quarenta pacientes (41,24%) eram homozigotos para o alelo (TA)6, 33 heterozigotos (TA)6/7, e 13 homozigotos (TA)7/7. Os níveis de bilirrubina total e indireta foram significativamente maiores nos pacientes com sete ou mais repetições (TA), p=0,0038 e p=0,0022, respectivamente, em comparação aos homozigotos (TA)6/6 ou heterozigotos (TA)5/6 ou (TA)5/7. Foi encontrada uma correlação negativa significativa entre os níveis de hemoglobina fetal e os níveis de bilirrubina total (r=-0,3782, p=0,0001) e de bilirrubina indireta (r=-0,3761, p=0,0015), sendo que para os indivíduos (TA)7/7 e (TA)7/8, essa correlação deixou de ser válida (p>0,05), tanto para a bilirrubina total quanto para a bilirrubina indireta. Ademais, os níveis maiores de bilirrubina nos indivíduos (TA)7/7 e (TA)7/8 não estavam associados com o aumento dos níveis de marcadores de hemólise. A frequência do alelo mutante T do rs1427407 foi de 0,22 e a do alelo selvagem G do rs7606173 foi 0,57. Nenhum indivíduo com o genótipo mutante TT para o rs1427407 estava sob tratamento com hidroxiureia. Em indivíduos sem uso de hidroxiureia, o maior nível de hemoglobina fetal foi associado com o genótipo mutante TT. Já para o genótipo selvagem GG do rs7606173 ocorreu aumento de hemoglobina fetal, mas não foi significativo. Quanto aos níveis de bilirrubina, os homozigotos TT para o rs1427407 e GG para o rs7606173 apresentaram níveis menores. Além disso, o efeito dos polimorfismos em BCL11A sobre a bilirrubina pareceu superar o efeito do rs8175347 no grupo (TA)7/7 e (TA)7/8. Não foi encontrada associação TT/CC, e também não foi encontrado nenhum mutante TT entre os portadores do haplótipo CAR/CAR. Conclusões: Este estudo confirmou a associação do alelo (TA)7 a níveis elevados de bilirrubina, independentemente do grau de hemólise. O alelo mutante T do rs1427407 e o alelo ancestral G do rs7606173 são associados à níveis maiores de hemoglobina fetal e menores níveis de bilirrubina, sendo o efeito maior associado ao alelo T.