Modelagem farmacocinética/farmacodinâmica da associação artesunato e mefloquina - Santos, Valdeene Vieira (2024)
A malária é uma doença infecciosa causada por protozoários do gênero Plasmodium, e apesar de ser tratável e prevenível, ainda ocasiona um alto índice de mortalidade no mundo. A utilização de fármacos antimaláricos seguros e eficazes é essencial para a redução da mortalidade, principalmente considerando que a estratégia atual de controle está baseada no diagnóstico precoce e no tratamento adequado dos casos. A terapia combinada artesunato mefloquina (AR-MQ) é uma terapia padrão para o tratamento da malária não complicada por P. falciparum, com eficácia terapêutica e ação frente a forma recorrente do Plasmodium. Apesar disso, ainda é necessário o entendimento dos parâmetros norteadores da posologia a serem utilizados e da eficácia quando os fármacos são avaliados em associação. Com isso, o objetivo deste trabalho foi estabelecer um modelo farmacocinético/farmacodinâmico (PK/PD) populacional relacionando a parasitemia as concentrações plasmáticas total da terapia combinada AR-MQ. Para alcançar este objetivo, camundongos Swiss infectados com P. berghei foram divididos aleatoriamente em grupo não tratado e tratado, tendo o grupo tratado recebido 100 mg/kg de AR + 55 mg/kg de MQ por via oral, dose única. Posteriormente, foram coletadas amostras de plasma para análise PK e avaliado a % de parasitemia. Com os dados de sobrevivência obtidos foi realizada a análise Time-to-event (TTE). A análise PK/PD foi conduzido usando MonolixSuite™ versão 2024R1 por meio do método mixed-effects models. O perfil de concentração versus tempo do AR e MQ foram descritos por um modelo de 1 compartimento, constante de absorção (ka) para o AR e absorção de ordem zero (Tk0) para a MQ, com eliminação linear para ambos. Um modelo turnover de inibição descreveu a curva de efeito no tempo adequadamente, com estimativa das constantes kprol e kdeath de 26,36 e 0,024 h 1 , respectivamente, IC50 42,34 µg/mL e Imax 333,34 para o AR e IC50 de 0,086 µg/mL e Imax 1,42 para MQ. A análise TTE, cujo objetivo consiste em avaliar a influência do tratamento na sobrevivência, também foi realizada no MonolixSuite™. A curva de sobrevivência dos dados foi melhor descrita pelo modelo Weibull. A análise subsequente identificou que o AR-MQ teve influência significativa no tempo de sobrevivência (Te_pop), estimado em 13,66 dias com beta Te_ARMQ de 0,77 dias. A probabilidade de sobrevivência 7, 15 e 30 dias após o tratamento com AR-MQ foi de 94,4%, 88,9% e 14,9%, respectivamente. Como conclusão, este estudo desenvolveu um modelo PK/PD para a descrição da curva de efeito-tempo após administração única da associação AR-MQ em camundongos infectados por P. berghei e identificou maior sobrevivência dos animais quando administrado a associação, tendo então potencial de aplicação dos modelos para futuras investigações pré-clínicas.