Identificação de mecanismos genéticos e imunológicos associados ao uso nocivo de álcool em uma população latino-americana miscigenada - Amaral, Edson Henrique Bispo (2023)
Introdução: O uso nocivo do álcool (UNA) é um problema de saúde pública que impõe custos consideráveis aos sistemas de saúde em todo o mundo. O consumo de etanol afeta a qualidade de vida dos usuários, levando a uma série de problemas de saúde mental e física. Os transtornos associados ao uso de álcool são condições complexas influenciadas por diversos fatores, como: alterações nos sistemas de neurotransmissão, mediadores imunes/inflamatórios e variantes genéticas. Tais distúrbios apresentam herdabilidade estimada entre 50% e 60%. Estudos de associação genômica ampla revelaram diversas variantes genéticas associadas aos fenótipos relacionados ao uso álcool, em particular em genes envolvidos no metabolismo da droga. No entanto, a maioria desses estudos se concentrou em populações de ascendência europeia ou asiática, limitando possíveis extrapolações para outros grupos étnicos. Objetivo: Investigar mecanismos genéticos/imunogenéticos associados ao UNA em indivíduos latino-americanos miscigenados. Metodologia: O Teste de Identificação de Transtorno por Uso de Álcool (AUDIT) foi usado para avaliar o risco de UNA em 2.840 indivíduos da cidade de Pelotas (Brasil), em um desenho de estudo transversal. Os indivíduos foram genotipados para 2,3 milhões de Variantes de Nucleotídeo Único (SNVs) utilizando a plataforma Illumina HumanOmni 2.5-8v1 BeadChip, seguido por processo de imputação de genótipos. Os padrões de ancestralidade dos participantes foram investigados através de análise de Componentes Principais e pelo método ADMIXTURE. Análises de associação genética foram realizadas através de regressão logística multivariada. Os potenciais funcionais das variantes associadas ao UNA foram avaliados através de análises in silico. Além disso, foram realizadas análises de enriquecimento e interação de vias para identificar mecanismos potencialmente envolvidos no desenvolvimento de UNA. Resultados: As análises de ancestralidade evidenciaram o padrão miscigenado da população de Pelotas. Os indivíduos com alto risco de UNA apresentaram mediana de ancestralidade europeia significativamente maior do que os participantes com risco baixo/moderado [0.84 e 0.82, respectivamente; p = 2.13x10-2). Notavelmente, foi identificada associação significativa do fenótipo de UNA com uma variante intrônica no gene Citocromo P450 Família 4 Subfamília B Membro 1 (CYP4B1) (rs1097611; [p = 4.88x10-8, odds ratio (OR) = 1.8, intervalo de confiança (IC) = 1.46-2.23]. Diversas variantes em desequilíbrio de ligação com rs1097611 podem ter implicações funcionais no locus e são associadas à expressão diferencial do gene CYPB1 em múltiplos tecidos em humanos. Também foi observada associação sugestiva (5x10-8 < p < 10-5) com SNV situada no gene Fator de Troca de Nucleotídeo Guanina Vav 1 (VAV1) (p = 6.33x10-6, OR = 3.16, IC = 1.92-5.20), que codifica produto com função imune. Por fim, foi possível evidenciar diversas vias relacionadas aos sistemas nervoso e imunológico potencialmente implicadas no UNA. Conclusão: Em conjunto, esses dados suportam a natureza multifatorial do UNA, apoiando a hipótese da participação do sistema imune e de vias de neurotransmissão nos comportamentos de consumo da droga. Estudos como este, com indivíduos de grupos étnicos subrepresentados, são fundamentais para identificar novas variantes associadas ao UNA.