Rearranjos dos genes NTRK no carcinoma diferenciado de tireoide em crianças, adolescentes e adultos jovens: estudo multicêntrico em centros de referência da Bahia e da Paraíba. - Telles, Ana Clara Oliveira Tosta Telles (2023)
Introdução: O carcinoma diferenciado de tireoide é raro em crianças, variando de 0,3-0,5% de todas as neoplasias pediátricas, mas continua sendo a malignidade endócrina mais comum nessa faixa etária e representa o terceiro tumor sólido pediátrico mais comum. A prevalência e o tipo de mutações em genes envolvidos na oncogênese do citado carcinoma parecem diferir entre adultos e crianças, apesar de os dados pediátricos ainda serem muito limitados. O papel dessas alterações no início e na progressão desse carcinoma, a prevalência e as potenciais associações dos diversos marcadores moleculares com características clínico-patológicas de agressividade tumoral e/ou pior prognóstico clínico não estão totalmente consolidados. As fusões NTRK têm sido apontadas como importantes marcadores de agressividade tumoral no carcinoma diferenciado de tireoide pediátrico, porém, a sua prevalência é altamente variável. Objetivos: Rastrear as fusões NTRK em carcinoma diferenciado de tireoide de crianças, adolescentes e adultos jovens (<21 anos), em amostras de tecido tumoral fixados em formalina e conservados em blocos de parafina, utilizando imuno-histoquímica; e investigar e confirmar, por sequenciamento de nova geração (NGS), a prevalência das fusões NTRK nessa população. Secundariamente, investigar os aspectos clínico-patológicos e moleculares (positividade para as mutações BRAF, NRAS, KRAS, EGFR, PIK3CA). Material e Métodos: Estudo retrospectivo de corte transversal, multicêntrico, com 79 casos não consecutivos de carcinoma diferenciado de tireoide em crianças, adolescentes e adultos jovens (< 21 anos), assistidos em quatro centros de referência no tratamento do câncer, na Bahia e na Paraíba, entre janeiro de 2010 e março de 2021. Todas as amostras foram submetidas à imuno-histoquímica para rastreamento da fusão NTRK e ao painel hotspot para detecção das mutações gênicas. Os casos positivos a esse exame foram submetidos ao NGS para confirmação do resultado. NGS também foi realizado em todos os casos com imuno-histoquímica negativa para investigação da fusão, exceto naqueles tumores portadores da mutação BRAFV600E (74 amostras). Consideraram-se testes válidos ao NGS aqueles com resultados positivos ou negativos. Dados clínicos e patológicos foram obtidos pela revisão de lâminas e dos laudos eletrônicos. Análise descritiva: Avaliaram-se as variáveis quantitativas pelo teste de Mann-Whitney. Aplicou-se o teste Qui-quadrado de Person ou o teste exato de Fisher para a análise das variáveis qualitativas. Valores de p<0,05 foram considerados estatisticamente significantes. Resultados: A prevalência de positividade ao pan-TRK no rastreamento da fusão NTRK em 79 amostras tumorais de pacientes pediátricos e adultos jovens portadores de carcinoma diferenciado de tireoide foi de 3,7% (03 casos). A prevalência de fusões NTRK confirmadas ao NGS em 35/74 testes válidos na presente casuística foi de 11,4% (04 casos): 3 fusões ETV6-NTRK3 e 1 fusão TPR-NTRK1. Em três amostras tumorais positivas à imuno-histoquímica, a frequência da fusão NTRK foi de 0%. Não foi possível estabelecer associação da positividade da fusão NTRK com demais aspectos moleculares ou com aspectos clínico-patológicos de agressividade tumoral neste estudo. Conclusão: A ausência da confirmação da fusão NTRK pelo NGS nas amostras tumorais positivas para a imuno-histoquímica sugere baixa sensibilidade desse método no rastreio dos rearranjos NTRK; e a baixa prevalência de fusões NTRK neste estudo sugere uma baixa frequência das fusões na população avaliada.