Síndrome de Hunter em pacientes amazonenses : proposta de alteração na estratégia diagnóstica e contribuição ao estudo da interferência de fatores epigenéticos na expressão do Gene IDS - Cabral, José Maria (2013)
A Síndrome de Hunter ou Mucopolissacaridose II representa um dos sete tipos de MPSs, doenças de depósito lisossômico inseridas no universo dos erros inatos do metabolismo. Mutações no gene iduronato-2-sulfatase (IDS) causam deficiência da atividade da enzima homônima e definem o acúmulo de GAGsheparan e dermatan sulfato nos lisossomos, levando à disfunção de células, tecidos e órgãos e manifestações clínicas de ampla variedade fenotípica. As medidas da expressão do gene IDS em leucócitos através da PCR em tempo real, avaliadas pelos valores relativos de cDNA, foram baixas em todos os cinco pacientes amazonenses, em testes repetidos,inclusive no indivíduo com clínica sugestiva e sem comprovação bioquímica.O sequenciamento parcial do DNA genômico por escolha do éxon 9, região sede da maioria das mutações em pacientes brasileiros,ao constatar a presença de mutação pontual em todos os pacientes estudados, permitiu questionar o status de padrão ouro das dosagens bioquímicas da enzima IDS para o diagnóstico. O emprego da PCR real time, via análise de fusão de alta resolução (HRM), mostrou-se útil para a identificação das mulheres portadoras do alelo mutante. Sequenciamento e HRM devem ser inseridos no fluxograma para a confirmação da doença com as vantagens da precisão do diagnóstico precoce e do aconselhamento genético em bases mais científicas. As dosagens plasmáticas de manganês (Mn++) e de vitaminas do complexo B (piridoxina e cobalamina) comprovaram a deficiência desses itens em pacientes e familiares, denunciando carência nutricional. Discute-se a hipótese de que a hipomanganesemia esteja diretamente relacionada à baixa atividade da enzima IDS. As hipovitaminoses B6 e B12, por sua vez, podem estar relacionadas à hiperhomocistinemia/hipometilação e alterações no padrão de metilação do gene IDS, modificando ainda mais a expressão do gene e definindo quadros fenotípicos múltiplos. Este estudo avança no entendimento dos processos epigenéticosafeitos à síndrome de Hunter e justifica o empreendimento de novas pesquisas, nas quais uma abordagem mais ampla possa validar medidas terapêuticas de baixo custo que se instituídas em idade mais tenra,pré-sintomática,podem revelar-se capazes de modificar a história natural da doença aogarantir maior eficiência da terapia enzimática e evolução clínica mais favorável.