Planejamento in silico e síntese de derivados da β-lapachona como candidatos a agentes antimelanoma - Silva, Rhanna Victória Amaral da (2022)
O melanoma corresponde a 3% dos diagnósticos de neoplasia, entretanto, apresenta alta mortalidade, devido sua rápida evolução. Caracteriza-se pelo crescimento desordenado de melanócitos e, dentre os seus fatores de risco estão a exposições a raios UV ou predisposição genética. O tratamento consiste basicamente na remoção do tumor e quimioterapia. Assim, a busca por novas terapias com menos efeitos adversos e que apresentem maior tempo de sobrevida de pacientes é constante. O lapachol, uma naftoquinona isolada primeiramente da serragem do Ipê-roxo (Tabebuia avellanedae), juntamente com seus derivados, apresenta atividade contra diversas linhagens de câncer, e tem sido alvo de muitos estudos nesse campo. Métodos computacionais permitem estudar a melhoria de estruturas químicas candidatas a fármacos de forma mais ágil, poupando recursos na seleção de moléculas que serão sintetizadas e testadas, além de aumentar as chances de sucesso do estudo. Nesse contexto, esta pesquisa objetivou avaliar derivados da β-lapachona, obtida a partir do lapachol, como agentes antimelanoma, por meio de análises in silico e in vitro. Os derivados foram planejados com base na literatura e submetidos a análise de ancoragem molecular (docking), predições farmacocinéticas e toxicológicas in silico, síntese, caracterização estrutural e análise de citotoxicidade. Foram avaliados 137 derivados por docking frente as enzimas Metaloproteinases de Matriz-2 e -9; BRAFV600E. Destes, oito foram selecionados e sintetizados a partir de 2,52 g de lapachol extraído da serragem do Ipê-roxo. Os derivados foram purificados por cromatografia de coluna e sua estrutura química confirmada por RMN de 1H (CDCl3; 500 MHz). Então sua citotoxicidade foi avaliada inicialmente pelo teste de Artemia salina e, posteriormente, contra fibroblastos humanos MRC-5. Dos derivados sintetizados com rendimentos que variaram de 24% (11) a 88% (7), sete são inéditos na literatura. Os resultados do docking sugerem que essas moléculas podem ser potenciais inibidores de alvos moleculares de tumores malignos, devido a afinidade de ligação pelas proteínas selecionadas. No teste contra A. salina, os derivados 3 e 8 apresentaram CL50 de 67,36 e 314,86 μg/mL. respectivamente, e os demais não apresentaram toxidade significativa. Por outro lado, no teste contra células MRC-5, todos os derivados reduziram a viabilidade celular abaixo de 20 % após 48 horas na concentração de 100 μM, e os derivados 5, 7, 8 e 11 apresentaram IC50 de 48,54, 46,96, 45,65 e 55,24 μM, respectivamente, após 72 horas. Os resultados observados indicam as substâncias desenvolvidas neste trabalho como candidatas promissoras a futuras investigações com análises mais específicas sobre seu potencial antimelanoma, em especial a molécula 8, devido a apresentar menor valor de IC50 para células normais de MRC-5 e maior letalidade para Artemia salina. Outra perspectiva futura pode estar associada a escolha de formulações que melhorem suas características de solubilidade, para aumentar sua biodisponibilidade.