Desenvolvimento farmacêutico e efeitos de uma carboximidamida em modelo experimental de artrite gotosa - Hilgenberg, Lívia Christine Ribeiro (2025)
Pesquisas voltadas para a descoberta de novos agentes terapêuticos para o tratamento de doenças inflamatórias e metabólicas levaram ao desenvolvimento da DCHA, uma substância obtida por meio de uma reação de condensação entre naringenina e aminoguanidina, com atividades antioxidante, antiglicante, antinociceptiva e anti-inflamatória. A DCHA se mostra promissora para o tratamento de doenças inflamatórias. Em estudos preliminares, demonstrou efeito no modelo de edema de pata induzido por zymosan (Zy), indicando que, além de modular processos inflamatórios agudos, ela pode apresentar benefícios no tratamento de doenças inflamatórias crônicas. Com base nisso, o objetivo da presente pesquisa foi estudar as características físico-químicas da DCHA, avaliar biologicamente suas propriedades antinociceptivas in vivo e investigar suas atividades imunomodulatórias, tanto in vitro quanto em um modelo experimental in vivo de artrite gotosa. Além disso, realizar uma análise in silico por docking molecular da substância. Inicialmente, a DCHA foi caracterizada quanto aos seus aspectos físico-químicos. Sua segurança foi avaliada por meio do ensaio HET-CAM, enquanto seu perfil imunomodulador foi investigado in vitro. As propriedades antinociceptivas e a atividade locomotora também foram avaliadas in vivo. No modelo experimental de artrite gotosa, a indução foi realizada pela injeção de cristais de urato monossódico (MSU) combinados com zymosan na pata traseira direita dos camundongos, modelo desenvolvido neste estudo. Os efeitos da DCHA foram avaliados pela medição da espessura das patas, análise da resposta de citocinas, peroxidação lipídica e alterações estereológicas na articulação metatarsofalângica do quarto dígito da pata. O docking molecular da DCHA foi realizado para analisar sua afinidade de ligação ao receptor NLRP3. A DCHA apresentou baixa solubilidade em água, possivelmente devido ao seu grau de cristalinidade (63,66%). Sua natureza foi considerada prioritariamente lipofílica, conforme indicado no ensaio de coeficiente de partição. No ensaio HET-CAM, a substância foi considerada não-irritante. Em estudos in vitro, foi capaz de reduzir os níveis de nitrito em células J774 estimuladas com LPS, além de diminuir a produção das citocinas TNF-α e IL-1β. No docking molecular, exibiu alta afinidade pelo receptor NLRP3. Nos modelos in vivo, a DCHA demonstrou atividade antinociceptiva nos ensaios de placa quente, contorções abdominais e formalina. Nos animais artríticos, a inflamação, medida pelo aumento da espessura das patas, foi eficientemente induzida. A administração de DCHA resultou em uma redução significativa da espessura das patas, atenuando o inchaço e suprimindo o desenvolvimento da inflamação. Observou-se também uma redução no volume da cartilagem metatarsofalângica do quarto dígito, decorrente do processo inflamatório, mas a DCHA conseguiu preservar esse volume. A DCHA apresenta efeito antinociceptivo tanto periférico quanto central, destacando seu potencial no controle da inflamação e da dor. A substância se mostrou promissora para o tratamento da artrite gotosa. Contudo, são necessários estudos adicionais, especialmente sobre o modelo de indução e a investigação de outros parâmetros estereológicos, para aprofundar o conhecimento sobre seus efeitos terapêuticos e otimizar seu uso clínico.