Avaliação do metabolismo in vitro do CNFD (6b, 7-dihidro-5H-ciclopenta [b] nafto [2,1-d] furano-5,6 (9aH) - diona) - Costa, Edna Márcia Almeida (2022)
Em virtude do impacto do câncer nos sistemas de saúde e dos efeitos adversos causados pelos medicamentos antineoplásicos, diversas estratégias têm sido investigadas na busca de novos protótipos de fármacos, em especial os de origem de plantas, a qual têm gerado substâncias com grande potencial terapêutico. Nesse contexto, destaca-se a lausona (2-hidroxi-1,4-naftoquinona) e seus derivados, que são naftoquinonas com atividade antitumoral, antifúngica, antimalárica, antiviral e antibacteriana. O CNFD (6b, 7-dihidro-5H-ciclopenta [b] nafto [2,1-d] furano-5,6 (9aH) –diona) é um desses derivados, que apresentou potente atividade antineoplásica em células tumorais in vitro e in vivo, sendo um promissor candidato a novo fármaco. Desta forma, considerando que o mesmo é um composto farmacologicamente ativo, esforços devem ser direcionados para investigação da etapa de metabolismo ainda nas etapas iniciais de desenvolvimento dessa nova entidade química. Para esta pesquisa, primeiramente, um método bioanalítico com emprego de cromatografia líquida de alta eficiência acoplada ao detector por absorção ultravioleta (HPLC-UV) foi desenvolvido para quantificação do composto no plasma e em microssomas hepáticos humanos. Além disso, foram apresentados os dados de cinética enzimática, os parâmetros farmacocinéticos previstos in vivo e o estudo de fenotipagem. Os principais sítios de metabolismo e metabólitos foram sugeridos in silico. O método de HPLC desenvolvido com a matriz microssomal foi linear, reprodutível, seletivo, preciso e estável. Os parâmetros cinéticos enzimáticos revelaram um perfil sigmoidal. A depuração metabólica hepática foi de 10,39 mL min-1 kg-1 de proteína e a taxa de extração hepática foi de 51%. A depuração in vivo associada a uma razão de extração hepática indica que o metabolismo hepático é a principal via de eliminação. Apesar de todas as enzimas do citocromo P450 avaliadas metabolizarem CNFD, as isoformas CYP2C9 e CYP3A4 apresentaram maior capacidade metabólica. O metabolismo do CNFD foi descrito pela primeira vez e servirá como ponto de partida para continuidade de estudos de inibição enzimática e de farmacocinética in vivo.