Planejamento in silico e síntese de derivados de a e b amirinascom atividade antileishmania - Serrão, Carlos Klinger Rodrigues (2021)
As leishmanioses são um grupo de doenças tropicais negligenciadas causadas por diferentes parasitas do gênero Leishmania. Estas doenças são endêmicas em 98 países e afetam de 12 a 15 milhões de pessoas no mundo anualmente. Os tratamentos atuais apresentam muitos efeitos colaterais, tempo de utilização prolongado e muitas vezes falha terapêutica. Devido a este panorama, existe a necessidade de buscar substâncias com potencial antileishmania. Uma abordagem moderna de descoberta de fármacos consiste na utilização de métodos computacionais como o docking molecular, que permite selecionar moléculas com maior probabilidade de se obter resultados experimentais positivos. Triperpenos pentacíclicos têm sido relatados como moléculas potenciais antileishmania. Apesar disso, os triterpenos α e β amirinas têm sido pouco investigados. Nesse estudo foi realizado um planejamento racional e desenho de derivados utilizando como esqueleto base os triterpenos α e β amirinas. Todas as modificações foram em torno do C-3 que está funcionalizado com um álcool. A primeira série de derivados consistem em sulfonamidas de cadeia n-alquílica e sulfonamidas arílicas orto e para substituídas. A segunda série de derivados consistem em heterociclos de 5 membros, fundidos ao esqueleto principal. As estruturas desenhadas foram convertidas em formato 3D e otimizadas. Foi utilizada a enzima CYP51 de Leishmania infantum (PDB: 3L4D) e o programa GOLD para realização do docking molecular. Foram selecionados seis derivados da série de sulfonamidas alquílicas (3/4, 5/6 e 9/10), oito derivados da série de sulfonamidas arílicas (21/22, 29/30, 41/42 e 45/46) e oito derivados da série de heterociclos (55/56, 59/60, 61/62 e 63/64), que apresentaram melhor perfil de interações químicas e energia livre de ligação. Os derivados apresentados em pares correspondem aos isômeros α e β. Para síntese dos derivados foram utilizados os triterpenos α e β amirinas extraídos e purificados da resina de Protium sp. Para a síntese da série de sulfonamidas arílicas foi utilizado o intermediário 3-amino α e β amirina que foi tratado com diferentes cloretos de sulfonila para obtenção dos derivados 29/30 (4- acetamidobenzeno sulfonamida de α e β amirina), 41/42 (4-nitrobenzeno sulfonamida de α e β amirina), 45/46 (4-clorobenzeno sulfonamida de α e β amirina) com rendimentos que variaram entre 45 – 71 %. Todos os derivados sulfonamidas obtidos são inéditos na literatura. Para a série de heterociclos foi utilizado o intermediário 2-bromo-3-oxo α e β amirina, que foi condensado com diferentes nucléofilos. Foi o obtido o derivado 63/64 (derivado aminotiazol α e β amirina), com rendimento de 99%, um exemplo de modificação molecular já reportado em outros triterpenos, porém é a primeira vez inserido em α e β amirinas. O presente estudo utilizou metodologias computacionais aliadas a métodos de planejamento racional, visando a seleção e semissíntese de moléculas com atividade biológica antileishmania. As moléculas sintetizadas nesse trabalho serão encaminhadas para avaliação biológica para confirmação do seu potencial como fármacos.