Neuroinflamação induzida por infusão intracerebroventricular de palmitato, tratada com Liraglutida (análogo do hormônio peptídeo similar ao glucagon 1): efeitos no hipotálamo e hipocampo - Vianna, André Rodrigues da Cunha Barreto (2017)
A neuroinflamação descontrolada desempenha um mecanismo chave no surgimento e progressão das doenças neurodegenerativas, que muitas vezes estão relacionadas à resistência central à insulina. Os agonistas do hormônio peptídeo similar ao glucagon (GLP) -1, como a liraglutida, são mais conhecidos pelos seus efeitos sobre a homeostase da glicose e sensibilização da cascata da insulina e, como tal, foram desenvolvidos para uso no tratamento de diabetes mellitus tipo 2. Muitas evidências sugerem que os análogos do hormônio GLP-1 atravessam a barreira hematoencefálica e atuam como agentes neuroprotetores. A liraglutida, apesar de sua já conhecida ação neuroprotetora, ainda não foi testada em modelo de neuroinflamação induzida por palmitato. Camundongos receberam infusão intracerebroventricular (ICV) por 4 semanas de palmitato e foram tratados por 2 semanas com liraglutida. Fizemos análises relativas a massa corporal dos animais, ao metabolismo de carboidratos, como teste oral de tolerância à glicose (TOTG) e teste intraperitoneal de tolerância à insulina (TITI) e aferição dos hormônios insulina e GLP-1 no plasma. No hipotálamo e tecidos adiposos, marrom (BAT) e branco, avaliamos por western blotting, RT-PCR e microscopia parâmetros relacionados à inflamação e metabolismo (balanço energético, termogênese, lipogênese e lipólise). No hipocampo (regiões CA1 e giro denteado) avaliamos marcadores relacionados à neuroinflamação e, através da microscopia confocal, realizamos a análise morfológica e molecular das micróglias e astrócitos. A infusão ICV de palmitato aumentou a massa corporal, diminuiu a tolerância à glicose e gerou resistência à insulina. No hipotálamo, o palmitato aumentou a expressão dos marcadores inflamatórios: interleucina (IL)-1β e fator de necrose tumoral (TNF)-α, e comprometeu o balanço energético, onde observamos aumento dos níveis de neuropeptídio Y (NPY) e diminuição dos níveis de pró-opiomelanocortina (POMC), além de resistência hipotalâmica à insulina. Observamos que o palmitato aumentou a área dos adipócitos brancos, aumentou a lipogênese e diminuiu a lipólise. No BAT, o palmitato aumentou as proteínas relativas ao acúmulo de gordura e diminuiu a termogênese. A liraglutida foi efetiva em atenuar ou reverter os efeitos hipotalâmicos associados à infusão de palmitato, restaurando o controle energético, atenuando a neuroinflamação e a resistência à insulina, além de estimular a lipólise e aumentar a termogênese no BAT. No hipocampo a infusão ICV de palmitato resultou em pronunciada inflamação, microgliose e astrogliose reativas. As micróglias estavam presentes em maior densidade, possuíam morfologia ameboide, hipertrofiadas e com diminuição no número de ramos e junções, além de expressarem em maior quantidade o complexo de histocompatibilidade (MHC)-II. Observamos no hipocampo dos grupos infundidos com palmitato, uma elevação nos níveis das citocinas pró-inflamatórias: TNF-α e IL-6. A liraglutida induziu o fenótipo neuroprotetor da micróglia, caracterizado por um aumento da complexidade dessas células. Esta morfologia neuroprotetora foi acompanhada por uma redução significativa na expressão de TNF-α e IL-6. Em conclusão, o presente estudo demonstrou que a liraglutida possui potencial para atuar no combate a neuroinflamação induzida por palmitato, a qual é caracterizada por intensa expressão de citocinas pró-inflamatórias e alteração no balanço energético, além de microgliose e astrogliose reativas, descritos como uma das causas primárias de várias patologias do sistema nervoso central.