Estudo do balanço entre MMPs e TIMPs no parênquima renal de ratos com hipertensão renovascular após o transplante de células-tronco mesenquimais de medula óssea - Azevedo, Aline de Almeida (2019)
A hipertensão renovascular (HR) é causada pela oclusão parcial da artéria renal, promovendo isquemia renal, e subsequente ativação do sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA), um ponto de partida para hipertensão arterial sistêmica. A HR é uma doença progressiva e, quando não tratada, leva à doença renal crônica (DRC). No momento, não existe tratamento específico nas fases avançadas da doença, pois a única alternativa é a diálise e/ou transplante renal. Mas, devido ao alto custo dos tratamentos de diálise e à carência de órgãos disponíveis para o transplante, existe a necessidade iminente do desenvolvimento de novas terapias. As células-tronco mesenquimais (CTM) são excelentes candidatas para a terapia celular pela sua capacidade de reduzir a lesão renal, por meio da síntese e liberação de citocinas e fatores de crescimento, preservando a função renal. Porém, é necessário elucidar o remodelamento do parênquima renal através da transição epitélio-mesenquimal (TEM) na presença das CTM. O objetivo principal deste trabalho foi avaliar os efeitos do transplante de CTM sobre o equilíbrio da expressão de metaloproteinases -2 e -9 e dos inibidores de metaloproteinases-1 e -2 (TIMP) no rim esquerdo de ratos com HR induzida pelo modelo 2 rins 1 clipe (clipagem na artéria renal esquerda - 2R1C). Também foram analisadas as alterações morfológicas e funcionais, a integridade da membrana basal, os conteúdos de TNF-α (fator de necrose tumoral alfa) e TGF-β (fator de crescimento transformante beta) e a expressão tecidual de CD68 (macrófago), IL-10 (interleucina), e α-SMA (alfa actina de músculo liso). Ratos machos Wistar (n=18) foram divididos em três grupos: Sham, 2R1C e 2R1C+CTM (receberam transplante após 4 semanas da cirurgia de clipagem). Após 2 semanas do transplante (semana 6) os animais foram eutanasiados e os rins foram coletados e processados para microscopia de luz e western blotting. Os animais 2R1C apresentaram hipertensão arterial, com aumento de ureia, creatinina e proteinúria, enquanto houve redução de proteínas totais séricas. Os rins desses animais apresentaram fibrose, desestruturação da membrana basal, aumento do conteúdo de MMP-2 e -9, TNF-α e TGF-β e aumento da marcação de CD68, α-SMA e TNF-α. Após 15 dias de transplante de CTM os animais apresentaram redução na pressão arterial, da ureia e proteinúria e normalização de proteínas séricas, mostrando que a terapia promoveu restabelecimento da função renal. Além disso, o transplante de CTM reduziu o conteúdo renal de MMP-2 e -9, TGF-β e da marcação para α-SMA, enquanto aumentou o conteúdo de TIMP-1 e -2, contribuindo para restauração da membrana basal, redução da fibrose pela TEM, e restauração dos glomérulos e túbulos renais. Também observamos redução da expressão e marcação do TNF-α, redução da marcação de CD68 e aumento de IL-10. Estes resultados sugerem que o transplante de CTM foi capaz de melhorar aspectos morfológicos e funcionais causados pela HR, promovendo um efeito imunomodulador e o remodelamento do parênquima renal, impedindo a progressão da fibrose através da TEM em modelo experimental de DRC.