Relação entre obesidade, perfil fenotípico e funcional das células T CD4+ e gravidade da asma alérgica: estudo centrado no papel da leptina - Dias, Aleida Soraia Oliveira (2023)
A asma alérgica (AA) é uma doença crônica, caracterizada pela hiperreatividade brônquica a alérgenos, como a glicoproteína Fel d1 dos gatos. A obesidade e a hipovitaminose D têm sido associados a gravidade da AA. O objetivo do estudo foi avaliar o impacto da obesidade e sua relação com os efeitos da leptina e da vitamina D no perfil funcional das células T CD4+ e B de pacientes com AA. Para tanto, em diferentes condições de estimulação, culturas de células mononucleares totais do sangue periférico, ou de células T CD4+ purificadas, os níveis de citocinas foram dosados via ELISA ou Luminex, enquanto a imunofenotipagem foi avaliada por citometria de fluxo. Ainda, os níveis séricos da IgE, leptina e 25(OH)D3 foram determinados por ELISA e os títulos da IgE Fel d1-específicos foram mensurados pelo ImmunoCAP. No estudo, maiores níveis de IL-5, IL-6 e IL-17 e menor concentração de IL-10 foram quantificados nas culturas das células T CD4+ dos pacientes com a AA grave. A gravidade da AA, especialmente nos obesos, foi diretamente associada a frequência das células Th17 e as das células Th2/Th17 híbridas. Em contraste, a frequência de linfócitos Tr-1/Treg e Br-1 foi menor quando comparado aos eutróficos. A Hiperleptinemia foi diretamente correlacionada com os níveis de IL-5, IL-6 e IL-17, e inversamente associada à IL-10 dosados em culturas de células TCD4+. Ademais, os níveis da leptina sérica correlacionaram-se diretamente com a proporção das células Th17 e Th2/Th17 híbridas, mas foram negativamente correlacionados com a porcentagem de linfócitos Tr-1/Treg e Br-1. Adicionalmente, níveis altos de leptina foram negativamente associados a capacidade da 1,25(OH)2D3 em inibir, in vitro, a produção de citocinas pelas células T CD4+ efetoras dos pacientes com AA. Nos alérgicos a gatos, a Fel d1 induziu a produção de IgE e de citocinas relacionadas aos fenótipos celulares Th2, Th9 e Th17, bem como dos linfócitos TFH IL21- capazes de sintetizar IL-4, IL-5 e IL-13. A adição da leptina favoreceu a expansão dos fenótipos acima referidos, com exceção das células Th17 e, em contrapartida, reduziu a proporção das células T CD4+ reguladoras convencionais (Tr-1/Treg) e foliculares (TFR). A capacidade da leptina em aumentar a produção da IgE in vitro correlacionou-se diretamente com a porcentagem das células TFH IL21+IL5+ e TFH IL21-(IL4+, IL5+e IL13+), e foi inversamente associado à frequência dos linfócitos Treg e TFR. Finalmente, muitos dos desequilíbrios entre as células T CD4+ específicas para a Fel d1 foram associados a elevados níveis séricos de leptina e de IgE específica para Fel d1. Esses achados sugerem que a obesidade, em parte pelo quadro associado à hiperleptinemia e hipovitaminose D, deve impactar negativamente no prognóstico da AA por favorecer a expansão das células Th17 e Th2/Th17 híbridas e diminuir a proporção de linfócitos Tr-1/Treg e Br-1. Por fim, altas doses da leptina devem exacerbar o quadro de hipersensibilidade por reduzir a frequência das células Tregs e induzir a expansão de subtipos das TFH relacionados à produção da IgE de alta afinidade envolvida em reações anafiláticas.