Estabilidade molecular de compostos de inclusão baseados em ciclodextrinas e complexos de platina(ii) com atividade antitumoral - Santos, Lisandra Paulino dos (2024)
O complexo de cisplatina e alguns de seus derivados são amplamente empregados como fármacos no tratamento de vários tipos de câncer. Apesar de sua eficácia, esses compostos apresentam inúmeros efeitos colaterais que podem limitar sua administração durante a quimioterapia. Entretanto, diversos estudos propõem melhorias da atividade biológica dessas substâncias a fim de causar menos desconforto para o paciente. Uma destas abordagens é a formação de compostos de inclusão com ciclodextrinas. Em geral, o composto de inclusão tem como objetivo aumentar a solubilidade em água de fármacos menos polares, transportá-los e liberá-los controladamente. Neste trabalho de dissertação, foram realizados cálculos da teoria do funcional de densidade (DFT) para avaliar a relação estrutura-estabilidade em fase gasosa e aquosa de 44 estruturas de compostos de inclusão formados pelos fármacos de cisplatina, carboplatina, nedaplatina, oxaliplatina, heptaplatina e lobaplatina e as macromoléculas hospedeiras de β-ciclodextrina e γ-ciclodextrina. Os resultados demonstraram que o anel da ciclodextrina se deforma após o processo de inclusão a fim de minimizar efeitos eletrônicos repulsivos e ao mesmo tempo favorecer a formação de ligações de hidrogênio intermoleculares entre os ligantes dos complexos de platina(II) e os grupos oxigenados da ciclodextrina. Ligações de hidrogênio intramolecular entre as hidroxilas secundárias da ciclodextrina também contribuíram para a estabilidade molecular dos compostos estudados. O modelo de reação adotado revelou que a formação de todos os compostos de inclusão foi termodinamicamente favorável em meio aquoso, considerando o efeito implícito do solvente quando o nível M06-2X/LANL2DZ/def2-SVP foi empregado. Isso sugere que as geometrias obtidas para os compostos de inclusão podem representar um pequeno conjunto das estruturas que podem existir em equilíbrio dinâmico em fase aquosa. Os cálculos dos deslocamentos químicos de RMN de 1H em fase aquosa revelaram ser possível estimar a posição relativa do complexo de platina(II) na cavidade da ciclodextrina e identificar as deformações estruturais sofridas pela macromolécula hospedeira.