Estudo cristalográfico de candidatos a protótipos de novos fármacos derivados N-acilidrazônicos - Bastos, Isadora Tairinne de Sena (2018)
A determinação da estrutura cristalina desempenha um papel importante no desenvolvimento de candidatos a novos fármacos N-acilidrazônicos pois fornece informações para uma maior compreensão em relação às propriedades farmacodinâmicas e físico-químicas dos mesmos. Neste trabalho, determinamos a estrutura cristalina dos compostos LASSBio- 1834, LASSBio-1835, LASSBio-1860 e LASSBio-1366 a partir dos dados de difração de raios X por policristais (DRXP). Estes compostos foram planejados e sintetizados no Laboratório de Avaliação e Síntese de Substâncias Bioativas - LASSBio® da Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ). LASSBio-1834, LASSBio-1835 e LASSBio-1860 são derivados N-acilidrazônicos inibidores de fosfodiasterase tipo 4 (PDE4) e ligantes de receptores de adenosina A2A, in vitro, concebidos como candidatos a protótipos vasodilatadores. O LASSBio-1366 é um derivado N-metil-N-acilidrazônico inibidor PDE4 e fator de necrose tumoral alfa (TNF-α), in vitro, e também ativo em modelos de inflamação induzida por lipopolissacarídeos (LPS) in vivo, assim, pode ser destacado como protótipo anti-inflamatório. Os programas utilizados para o processo de determinação de estrutura cristalina foram o Topas Academic e o DASH, posteriormente, o método de Rietveld foi utilizado para refinar as estruturas cristalinas. Os resultados de determinação da estrutura cristalina mostraram aspectos estruturais da fase sólida dos compostos permitindo a caracterização da configuração relativa E da dupla ligação imina para todos os compostos. Identificamos pela primeira vez interações intramoleculares de cavidade-σ 1,5-N∙∙∙S nos candidatos a protótipos de novos fármacos do LASSBio® e a modelagem molecular corroborou os resultados obtidos na DRXP. Verificamos como alterações na estrutura química dos compostos afetaram: as propriedades dos compostos com a técnica de calorimetria exploratória diferencial e a morfologia com microscopia eletrônica de varredura e predição morfológica do cristal.