Cotadutida (agonista duplo GLP-1/glucagon) afeta o pâncreas, tecido adiposo marrom e hipotálamo de camundongos obesos - Spezani, Renata (2025)
Obesidade e Diabetes Mellitus Tipo 2 (DM2): Um Impacto Multifacetado. A obesidade combinada com o diabetes mellitus tipo 2 (DM2) induz alterações profundas nas células alfa e beta, no tecido adiposo marrom (TAM) e nos neuropeptídeos hipotalâmicos. As células beta, como reguladoras chave da produção de insulina, continuam sendo o principal alvo para terapias de reposição celular e regeneração, visando o tratamento do DM2. Estratégias atuais concentram-se em estimular a proliferação das células beta e promover sua maturidade funcional. Paralelamente, uma abordagem terapêutica emergente envolve a reprogramação de diferentes tipos celulares em produtores de insulina. Nesse contexto, as células alfa destacam-se como candidatas promissoras devido à sua semelhança fenotípica com as células beta e à acessibilidade do seu genoma para transdiferenciação. Cotadutida: Um Novo Agonista Dual do Receptor GLP-1/Glucagon. A cotadutida, um novo agonista dual dos receptores GLP-1/glucagon, apresenta potencial para melhorar a arquitetura e a função das ilhotas pancreáticas, remodelar o TAM interescapular, aumentar a termogênese e modular os neuropeptídeos hipotalâmicos. Este estudo investigou os efeitos da cotadutida em camundongos obesos. Camundongos machos C57BL/6, com 12 semanas de idade, foram alimentados com dieta controle (C, 10% kJ de gordura) ou dieta hiperlipídica (HF, 50% kJ de gordura) por 10 semanas. Posteriormente, os animais foram divididos em quatro grupos e tratados diariamente por 30 dias com injeções subcutâneas de cotadutida (30 nmol/kg) ou veículo: C, CC (controle + cotadutida), HF e HFC (hiperlipídica + cotadutida). Principais Achados e Efeitos da Cotadutida. A administração de cotadutida no grupo HFC resultou em perda de peso significativa e melhora na sensibilidade à insulina. Esses benefícios foram evidenciados pelo aumento na expressão de substrato do receptor de insulina 1 e da família de carreadores de soluto 2 nas ilhotas pancreáticas isoladas. Além disso, a cotadutida estimulou fatores de transcrição associados à transdiferenciação das células das ilhotas e minimizou o estresse do retículo endoplasmático (RE). No TAM, a cotadutida reverteu a hipertrofia dos adipócitos, o desarranjo estrutural e o acúmulo de lipídios observados no grupo HF. Ademais, promoveu a termogênese, aumentou a temperatura corporal, melhorou a angiogênese e a lipólise, além de estimular a biogênese mitocondrial. No hipotálamo, o tratamento com cotadutida no grupo HFC melhorou a expressão de genes relacionados ao equilíbrio energético e suas vias de sinalização associadas, indicando modulação do eixo intestino-cérebro. Conclusões e Implicações. Concluindo, este estudo demonstra que a cotadutida exerce benefícios significativos em camundongos obesos, incluindo redução de peso, melhor controle glicêmico e aumento da sensibilidade à insulina. A cotadutida também melhorou a remodelação adversa das ilhotas pancreáticas, aprimorando marcadores de transdiferenciação, proliferação, apoptose e estresse do RE. Além disso, seus efeitos termogênicos no TAM interescapular e seu papel na modulação do equilíbrio energético através do eixo intestino-cérebro oferecem novas perspectivas sobre seus mecanismos de ação. Esses achados destacam os potenciais benefícios translacionais da cotadutida para o tratamento da obesidade e do DM2.