O papel do microambiente tumoral na modulação de monócitos e dos macrófagos associados ao tumor - Costa, Hayandra Cunha da (2016)
O conceito de que o microambiente tumoral desempenha um papel importante na regulação do comportamento celular tornou-se cada vez mais aceito no estudo da biologia do câncer. Monócitos e macrófagos, células com papel importante na resposta imune e no processo inflamatório desempenham diversas funções, modulando diferentes etapas do desenvolvimento tumoral. Durante muito tempo os monócitos foram considerados como uma população homogênea de células, porém a sua heterogeneidade fenotípica já é bem descrita. Atualmente, os monócitos são divididos em três subpopulações e podem ser classificados como: monócitos clássicos caracterizados pela alta expressão de CCR2 e baixos níveis de CX3CR1, monócitos intermediários caracterizados pela expressão de CX3CR1, os monócitos não clássicos (CD14+CD16++ ou CD14dimCD16+) caracterizando-se por não apresentam CCR2 a atltos níveis de CX3CR1. Os macrófagos são as principais células não tumorais presente no microambiente tumoral, possuindo dois perfis de ativações: um M1 com características pró-inflamátorias e antitumorais e um perfil M2 anti-inflamatório e pró-tumoral. No microambiente tumoral, os macrófagos são denominados TAM, do inglês, tumor associated macrophage ,possuindo um perfil semelhante ao M2. Neste cenário a matriz extracelular desempenha um papel significativo na regulação de numerosas funções celulares, tais como adesão, migração, proliferação, polaridade celular, diferenciação e a apoptose. Em condições patológicas, como o câncer, há uma alteração na composição da MEC, decorrente do aumento da síntese de certos componentes da matriz extracelular e/ou aumento da degradação como consequência da geração de produtos de clivagem de MEC, resultando em um fenótipo tumoral muito mais agressivo que contribui para o crescimento e progressão tumorais. Lipoxinas (LX) são metabólitos do ácido araquidônico, produzidos in vitro e in vivo pela ação sequencial de diferentes lipoxigenases, com importantes papéis anti-inflamatórios e durante a resolução da inflamação. Este trabalho investiga o papel de componentes do microambiente tumoral, meio condicionado secretado e a matriz extracelular produzidos pela célula tumoral, na ativação e modulação dos monócitos e macrófagos, bem como o efeito da lipoxina na modulação de monócitos e macrófagos ativados por este microambiente tumoral. Neste trabalho, os componentes do microambiente tumoral, alteram o perfil funcional de monócitos sanguíneos diminuindo a expressão de CX3CR1 e CD16, principalmente pela diminuição da população de monócitos intermediários. Estes componentes regulam efeitos funcionais da progressão tumoral, como aumento da relação iNOS/Arginase, aumento da migração e adesão celular. Nos macrófagos a MEC induz uma polarização M2, aumentando a expressão dos principais marcadores M2, CD206 e CD163. Tanto em monócitos como macrófagos, a lipoxina exerce um efeito regulatório, alterando o perfil destas células, bem como revertendo os efeitos pró-tumorais induzido pelos componentes do microambiente tumoral. Estes dados enaltecem o importante papel da lipoxina no controle tumoral e contribuem para o desenvolvimento de novas ferramentas a serem utilizadas no estudo e tratamento desta doença