Efeitos da associação do PPAR-alfa e gama, isolados ou em associação, sobre o eixo intestino-fígado de camundongos alimentados com dieta hiperlipídica - Monteiro, Isabela Macedo Lopes Vasques (2024)
O excesso de gordura saturada na dieta aumenta a concentração plasmática de lipopolissacarídeos (LPS), que compromete a integridade intestinal ao romper as proteínas estruturais das junções oclusivas (TJs) e alterar a permeabilidade intestinal. O extravasamento de LPS ativa TLR4 hepático que induz uma série de respostas inflamatórias, contribuindo pro desenvolvimento da doença hepática gordurosa metabólica (DHGM). Até o presente momento, não existe nenhum tratamento exclusivamente direcionado à DHGM. Os receptores ativados por proliferadores de peroxissoma (PPARs) surgem como possíveis alvos para tratamento desta doença. O objetivo desse trabalho é analisar os efeitos da ativação do PPAR-α e do PPAR-γ (isolados ou em associação) no eixo intestino-fígado, com foco na endotoxemia e nas vias inflamatórias hepáticas relacionadas com a DHGM em murinos alimentados com um elevado teor de gordura. Camundongos C57BL/6J machos foram alimentados com uma dieta de controle (C) ou uma dieta rica em gordura (HF) durante 10 semanas. Após as 10 semanas, o grupo HF foi subdividido para receber os tratamentos por 4 semanas: HF, HF-α (WY14643), HF-γ (pioglitazona em baixa dose) e HF-αγ (em associação). O ambiente obesogênico da dieta rica em gordura saturada causou excesso de peso, resistência à insulina (RI), disbiose intestinal e expressão deficiente de genes das TJs, levando a endotoxemia, esteatose hepática e inflamação acentuadas. Todos os tratamentos reduziram a massa corporal (MC), a intolerância à glicose e a RI. Em particular, o grupo HF-αγ apresentou massa corporal semelhante à do grupo C. Esses benefícios metabólicos restauraram a microbiota intestinal (MI), aumentando as células caliciformes por área, expressão gênica das TJs e de Mucin-2 no intestino. Os tratamentos também reduziram as concentrações plasmáticas de LPS e os genes esteatóticos hepáticos, favorecendo genes relacionados a beta-oxidação em detrimento da lipogênese, reduziram a infiltração de macrófagos no fígado e mitigaram a esteatose hepática. O tratamento com agonistas PPARs modulou a MI e a integridade da barreira intestinal, atenuando a esteatose hepática através de sinais anti-inflamatórios. Estes resultados mostram que estes agonistas podem contribuir para o tratamento da DHGM.