Caracterização das alterações cromossômicas e moleculares em síndrome mielodisplásica primária na infância no Estado do Rio de Janeiro - Rodrigues, Eliane Ferreira (2014)
A Síndrome Mielodisplásica (SMD) primária é rara na infância, representando cerca de 4% de todas as malignidades hematológicas da faixa pediátrica. A história natural desta doença é extremamente variável, alguns pacientes podem apresentar formas brandas, com sobrevida alta e baixa taxa de transformação leucêmica. No entanto, cerca de 10 a 40% dos casos evoluem para leucemia mielóide aguda (LMA). Este trabalho apresentou como objetivo principal analisar células de medula óssea de pacientes com SMD primária na infância para suas características citogenéticas, moleculares e clínicas, no sentido de identificar marcadores genéticos e epigenéticos que auxiliem o diagnóstico e o prognóstico, além de contribuir para o conhecimento das alterações que levam ao desenvolvimento da doença e sua evolução para LMA. Nossos resultados mostraram a presença de cariótipos anormais em 56,5% (65/115) nos pacientes pediátricos com SMD primária. De acordo com a classificação para SMD da infância, 78 pacientes apresentaram CR, 22 AREB e 15 AREB-t. Foram incluídos em nosso estudo 3 pacientes com síndrome de Down apresentando SMD. Nos subtipos mais avançados da doença a frequência de casos com alterações cromossômicas foi maior. As anomalias cromossômicas mais frequentes foram: -7/7q e del(11q). A análise citogenética auxiliou no diagnóstico dos casos com suspeita de SMD primária pediátrica e foi uma importante ferramenta para a escolha do tratamento. O estudo da presença de metilação na região promotora dos genes p15INK4b e p16INK4a revelou que 28,6% (22/77) dos pacientes apresentaram metilação para o gene p15INK4b e apenas 7,8% (6/77) para o gene p16INK4a, sendo as maiores frequências observadas nos subtipos mais avançados de SMD. A análise de metilação do gene MDR-1 mostrou ausência de metilação na região estudada, tanto nas amostras de medula óssea dos 7 indivíduos saudáveis (doadores de medula óssea) quanto nos 77 pacientes pediátricos com SMD. Metilação em p15INK4b mostrou uma forte associação com alterações envolvendo o cromossomo 7, sugerindo uma provável via de evolução da doença. A mediana referente aos níveis relativos de expressão dos genes EZH2 e MDR-1 nos pacientes foi maior em relação a mediana dos doadores. Os níveis relativos de expressão do gene EZH2 foram maiores nos subtipos AREB/AREB-t. No entanto, os níveis relativos de expressão do gene MDR-1 foi semelhante em CR e AREB/AREB-t. Em relação aos cariótipos, observamos que os pacientes com cariótipos anormais, apresentaram maior níveis relativos de expressão dos genes EZH2 e MDR-1 quando comparado com pacientes com cariótipo normal. Nossos resultados sugerem que as alterações cromossômicas, -7/7q-, del(11)(q23) e cariótipos complexos e a presença de metilação em p15INK4ba estão associadas com mau prognóstico, sendo prováveis biomarcadores de evolução da doença.