Implicações e efeitos da utilização do inibidor da DPP-4 e ativação do ppar-alfa, isolados ou em associação, sobre o eixo entero-hepático de camundongos alimentados com dieta rica em frutose ou lipídeos - Veiga, Flávia Maria da Silva (2022)
A dieta hiperlipídica ou rica em frutose configuram um dos principais catalisadores para a gênese da doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA) intensificada pelas alterações do eixo entero-hepático. Este trabalho teve o objetivo de avaliar os efeitos da ativação do inibidor da DPP-4 e da ativação do PPAR-alfa (WY14643), isolados ou em associação, sobre o eixo entero-hepático, inflamação e metabolismo energético hepático de camundongos alimentados com dieta hiperlipídica ou rica em frutose. Foram utilizados camundongos machos C57BL/6 (3 meses de idade) que receberam dieta controle (C, 10% da energia proveniente de lipídeos, n=20), dieta hiperlipídica (HF, 50% da energia proveniente de lipídeos, n=40) ou dieta rica em frutose (HFRU, 50% da energia proveniente da frutose, n=40) durante 12 semanas. Após as 12 semanas, os grupos HF e HFRU foram subdivididos para receber o tratamento durante 5 semanas (n=10 por grupo): HF, HFA (agonista PPAR-α, 3,5 mg/kg/MC incorporado à dieta HF), HFT (Linagliptina–Trayenta–15mg/kg incorporada à dieta HF) e HFC (agonista PPAR-α associado com Linagliptina incorporados nas mesmas doses à dieta HF); HFRU, HFRUA (agonista PPAR-α, 3,5 mg/ kg /MC incorporado à dieta HFRU), HFRUT (Linagliptina 15mg/kg incorporado à dieta HFRU) e HFRUC (agonista PPAR-α associado com Linagliptina nas mesmas doses incorporados à dieta HFRU). Foram realizadas análises bioquímicas, RT-qPCR, imunofluorescência e microscopia eletrônica de transmissão no fígado e intestino. O grupo HFRU apresentou intolerância à glicose, endotoxemia e disbiose (com aumento de Proteobacteria) sem alterações na massa corporal (MC), mas com danos na ultraestrutura intestinal, o que levou à inflamação e esteatose hepática acentuada no grupo HFRU comparado ao grupo C. Os tratamentos contornaram a intolerância à glicose, a endotoxemia e a disbiose, melhorando a ultraestrutura da barreira intestinal e reduzindo a expressão de Tlr4 no fígado dos animais tratados. Esses efeitos benéficos suprimiram a lipogênese e atenuaram a esteatose. Já a dieta HF foi obesogênica em comparação com a dieta C. Todos os tratamentos provocaram perda de MC, e o grupo HFC mostrou MC semelhante ao grupo C. Todos os tratamentos minimizaram a intolerância oral à glicose e aumentaram os níveis de GLP1. Esses benefícios metabólicos restauraram a relação Bacteroidetes/Firmicutes, resultando em aumento de células caliciformes por área do intestino grosso e níveis reduzidos de LPS nos grupos tratados, os quais também mostraram maior expressão de Mucina 2, Ocludina e Zo-1 em relação ao grupo HF. A endotoxemia reduzida suprimiu a expressão gênica de inflamassomas e macrófagos no fígado dos animais tratados. Esses resultados coincidem com a redução da densidade de volume da esteatose e triacilglicerol hepático, reafirmando o papel do tratamento proposto na mitigação da DHGNA. Ambos os tratamentos melhoraram a resistência à insulina e maximizaram o metabolismo energético hepático com o favorecimento da beta-oxidação e reduziram a disbiose intestinal. No entanto, os tratamentos combinados apresentaram resultados mais expressivos na reversão dos efeitos deletérios da dieta hiperlipídica ou rica em frutose. A ativação do PPAR-α e a inibição da DPP-4 se configura como uma ferramenta importante para evitar a progressão da DHGNA e de comorbidades associadas à obesidade.