Impacto da matriz extracelular derivada de melanoma sobre o perfil angiogênico de células endoteliais: envolvimento de vias de sinalização dependentes de integrina - Costa, Renata Machado Brandão (2014)
A progressão tumoral cria um microambiente que influencia a plasticidade, migração e invasão de células vizinhas, levando à formação de novos vasos sanguíneos a partir de vasos pré- existentes, um processo conhecido como angiogênese. Esse processo depende da produção de fatores de crescimento, pelas células tumorais, que estimulam o crescimento de novos vasos sanguíneos. Porém, a adesão à matriz extracelular (MEC) também é importante para regular a sobrevivência, proliferação e motilidade da célula endotelial, durante a angiogênese. Integrinas são as principais moléculas de adesão responsáveis pelas interações célula-matriz, e pela transdução de sinais que regulam a forma, sobrevivência e proliferação celular. Integrinas podem também ativar receptores tirosina quinase independentemente da sua atividade quinásica intrínseca, como o VEGFR2, através de um processo conhecido como transativação. Assim, é possivel propagar as sinalizações intracelulares para garantir o crescimento, sobrevivência e diferenciação celular durante a angiogênese normal ou patológica. Neste estudo, investigamos os efeitos das desintegrinas, que são ligantes seletivos de integrinas, alterando suas funções. Por esse motivo, as desintegrinas se tornaram importantes para o desenvolvimento de terapias anti câncer. Nesse trabalho, avaliamos as vias de sinalização intracelulares envolvidas nas interações entre a matriz extracelular tumoral e as células endoteliais, e como essas interações podem levar à angiogênese. Mostramos que a matriz tumoral, obtida da linhagem celular de melanoma humano (MV3), apresentava diferenças estruturais, comparada à matriz não tumoral, obtida a partir da linhagem celular de melanócito humano (NGM). Observamos que, diferentemente da MEC da NGM, a MEC da MV3 aumentou a polimerização de F-actina nas HMEC1, corroborando com o aumento da fosforilação de AKT e FAK. Mostramos um aumento na fosforilação de VEGFR2, além de um aumento da associação de FAK com c-Src, nas HMEC1 cultivadas 24 horas sobre a MEC da MV3. Finalmente, vimos que desintegrinas reduziram a polimerização e distribuição de F-actina nas HMEC1 cultivadas sobre a MEC da MV3, e inibiram a migração de células endoteliais plaqueadas sobre a MEC tumoral, sugerindo um importante papel na prevenção da metástase e do desenvolvimento tumoral. Esses resultados sugerem que a matriz tumoral modifica o comportamento da célula endotelial, ativando vias de sinalização dependentes de integrinas que estão relacionadas a eventos importantes no processo angiogênico. Essas alterações provavelmente são potencializadas pela ativação do VEGFR2.