Avaliação in vivo dos efeitos da lipoxina sobre o perfil de macrófagos associados ao tumor - Brito, Natália Mesquita de (2015)
A relação entre a resposta inflamatória e o câncer tem sido cada vez mais estudada. No microambiente tumoral, os macrófagos, primariamente pró-inflamatórios (M1), adquirem características anti-inflamatórias e pró-tumorais (M2-Like), e passam a ser denominados TAM (tumor-associated macrophage). Estudos recentes mostram que estes TAMs são provenientes de monócitos inflamatórios LY6Chigh, que se acumulam nos tumores e renovam a população dos TAMs. Além disso, no desenvolvimento tumoral, o baço atua como um reservatório extramedular de monócitos, os quais podem migrar para o tumor e diferenciarem-se em TAMs. Nosso grupo demonstrou que as lipoxinas (LXs), mediadores lipídicos com atividades pró-resolutivas e anti-inflamatórias, alteram o fenótipo de TAMs in vitro, restaurando suas propriedades citotóxicas, levando a apoptose de células tumorais. Entretanto, os efeitos in vivo da LX sobre TAMs ainda precisa ser melhor elucidado. O objetivo deste trabalho é investigar os efeitos da 15-epi-lipoxina A4 (ATL-1) na modulação in vivo e in vitro de TAMs murinos. Nossos resultados mostraram que, in vitro, a LX diminui a expressão dos marcadores do perfil M2 (CD206, Arginase-1 e IL-10) em TAMs derivados da medula óssea (BMDM-TAMs), confirmando os dados obtidos em células humanas, de que as LXs alteram o fenótipo de TAMs. Corroborando esses resultados, mostramos, em um modelo in vivo de melanoma, o tratamento com ATL-1 diminuiu a expressão desses marcadores nos macrófagos presentes em tumores bem estabelecidos. Além disso, o tratamento com ATL-1 diminuiu a população de células mononucleares LY6Chigh no baço, sangue e medula óssea desses animais. Observamos ainda, que o ATL-1 inibiu a angiogênese tumoral e induziu a atividade de caspase-3 em células tumorais, promovendo a apoptose destas células. Finalmente, 7 dias após o tratamento com ATL-1, observamos uma significativa diminuição do peso e do volume interno dos tumores. Em conjunto, nossos dados mostram que a LX é capaz de alterar o perfil dos TAMs in vivo, levando a diminuição do desenvolvimento tumoral. Este estudo destaca o papel da LX na progressão tumoral, sugerindo que este mediador lipídico pode se tornar uma nova ferramenta no controle do câncer.