EFEITO DO CILOSTAZOL SOBRE AS ALTERAÇÕES VASCULARES E DANO TECIDUAL INDUZIDOS POR MODELO EXPERIMENTAL DE SEPSE - Oliveira, Junior Garcia de (2018)
A sepse caracteriza-se por um quadro de disfunção múltipla orgânica causada por uma resposta imunológica desregulada frente a uma infecção, associada à alta incidência e taxa de mortalidade. O avanço em novas abordagens terapêuticas permanece ainda um desafio devido à complexidade da síndrome. Estudos demonstram que embora deletério em fase tardia da síndrome, a produção basal do óxido nítrico (NO) no início da sepse apresenta um papel protetor de controle hemodinâmico e de perfusão aos tecidos. Os efeitos do NO, em destaque a vasodilatação são mediados pelo nucleotídeo cíclico cGMP que juntamente com o cAMP controla diversas respostas e sinalizações celulares. As fosfodiesterases (PDEs) atuam na inativação de nucleotídeos cíclicos, controlando assim a sinalização celular mediada por esses segundos mensageiros, sendo, portanto alvo de possíveis abordagens farmacológicas na sepse. O presente estudo avaliou o efeito do tratamento com cilostazol, um inibidor de PDE3, que controla a sinalização pelo cAMP e cGMP no início da sepse. Ratos Wistar machos foram submetidos ao procedimento de ligação e perfuração cecal (CLP) ou à falsa cirurgia (Sham). Seis horas após o procedimento os animais receberam cilostazol (15 mg/kg, por via oral) ou veículo (óleo de amendoim, 1 mL/kg, por via oral). Após 24 horas, os animais submetidos ao procedimento cirúrgico de CLP reproduziram as características cardiovasculares da sepse como hipotensão, hiporreatividade a vasoconstritores, taquicardia, diminuição no fluxo sanguíneo renal (FSR), além das manifestações inflamatórias como o aumento na produção de NO, aumento na atividade de mieloperoxidase (MPO) em tecidos e alterações histopatológicas. O tratamento com cilostazol melhorou a reatividade vascular a vasoconstritores, observada in vivo e em anel de aorta isolado, além de restaurar a resposta na frequência cardíaca nos animais sépticos. Houve melhora na perfusão tecidual observado pelo aumento de FSR basal nos animais sépticos, demonstrando uma melhora hemodinâmica, além de o tratamento prevenir hemoconcentração nos animais sépticos. A migração de neutrófilos para o pulmão também foi reduzida com o tratamento comprovada pela análise de MPO e histopatologia, evidenciando melhora em reposta inflamatória tecidual. O tratamento com cilostazol ainda preveniu a elevação de lactato nos animais sépticos, sendo este um importante marcador de perfusão tecidual. Os resultados demonstram que o uso de inibidores de PDEs como o cilostazol, pode representar uma importante ferramenta farmacológica no tratamento da sepse, desde que administrados no correto do desenvolvimento da síndrome.