Síntese e avaliação do potencial antitumoral de novos derivados tiossemicarbazônicos-acridínicos - Sousa, Gleyton Leonel Silva (2019)
O câncer é um grave problema de saúde pública mundial. O derivado acridínico mais conhecido na clínica é a amsacrina, porém, apresenta efeitos secundários que tornam o estudo e modificação estrutural deste composto totalmente viáveis. Uma classe de pequenas moléculas, as tiossemicarbazidas, vem sendo estudada com várias atividades biológicas relatadas. Baseando-se no Método de Topliss para substituições nos intermediários derivados da tiossemicarbazida, foi realizado um estudo de docking molecular com compostos tiossemicarbazônicos-acridínicos substituídos, demonstrando resultados promissores com o fármaco Etoposido como referência. Com enfoque no planejamento de novos derivados com potenciais atividades antitumorais, a síntese e avaliação, in sílico e in vitro, foram realizadas. Doze novos derivados foram sintetizados e, caracterizados por técnicas como infravermelho-IV, ressonância magnética nuclear-RMN, 1D e 2D, espectroscopia de massas e ultravioleta visível. Os compostos apresentaram rendimentos entre 60 e 96%, com faixa de fusão de 1 a 4°C. Estudos de interação dos compostos com o DNA e BSA foram realizados in vitro e, corroboraram com a ideia de potencialidade sugerida pelo docking. O derivado GLDL-02 apresentou maior interação com o DNA, Kb = 1,91 x 10^7 M^-1, supondo-se uma interação forte ao sulco. O composto GLDL-01 demonstrou ter maior afinidade para a proteína BSA, com Ksv = 2,17 x 10^5 . A citotoxicidade dos derivados frente a células de leucemia, HL-60, câncer de mama, MCF-7 e HCT, câncer de cólon, foram avaliadas com resultados moderados, o derivado GLCL-04 apresentou inibição de 83,7% frente às células HL-60 na concentração de 50 µM. Em relação as células MCF-7 se mostraram menos ativas, com a maior inibição demonstrada pelo GLCL-01, 56%. O planejamento a partir da árvore de Topliss foi confrontado com os resultados de atividade biológica para os novos derivados, confirmando que as modificações estruturais influenciaram nas respostas biológicas in vitro seguindo sua proposta. A citotoxicidade em células plasmáticas avaliadas pelo teste de hemólise, demonstrou que os derivados não influenciaram para a lise celular. Predições farmacocinéticas foram realizadas para conhecimento das propriedades de ADME e de metabolização dos novos derivados tiossemicarbazônicos-acridínicos. Os derivados GLCL, núcleo acridínico não substituído, foram no geral mais potentes frente as linhagens celulares, porém, apresentaram menores percentuais de interação ao DNA e BSA que os derivados da série GLDL. Os resultados corroboraram para a ideia que o principal mecanismo nas linhagens celulares estudadas não seja o de interação com o DNA, e estudos de outros possíveis mecanismos devem ser considerados para melhor entender as atividades encontradas. Estudos como a interação com a topoisomerase e teste em outras linhagens de células neoplásicas serão realizadas para confirmar a potência dos novos derivados.