Planejamento, síntese, caracterização e avaliação biológica preliminar de derivados quinolínicos-sulfonilacetoidrazida como potenciais fármacos anti-inflamatórios - Menezes, Karla Joane da Silva (2024)
A inflamação é um processo de defesa do organismo frente a patógenos e/ou outros fatores de natureza física, química ou biológica, podendo ocasionar em um processo agudo ou crônico, cujos sinais e sintomas são caracterizados como dor, rubor, calor, edema e pode agravar para perda da função tecidual. A terapia farmacológica existente é constituída principalmente por anti-inflamatórios esteroidais e não-esteroidais, entretanto, ambas as classes têm uma acentuada quantidade de efeitos adversos. Diante disso, o objetivo desse trabalho foi planejar, a partir de um composto natural, derivados quinolínicos-N-acilidrazônicos com potencial atividade anti-inflamatória. Para tal, foi realizada a síntese e caracterização dos derivados híbridos, com rotas sintéticas já descritas e consolidadas no laboratório, com base em compostos presentes na literatura que já apresentam atividade anti-inflamatória. Além disso, foram executados estudos in vitro, nos quais macrófagos da linhagem J774 foram cultivados e utilizados nos experimentos de citotoxicidade dos compostos e a atividade anti-inflamatória foi medida pela capacidade de inibição da produção de óxido nítrico (NO). Adicionalmente, o possível mecanismo de ação dos compostos foi avaliado por meio de ancoragem molecular em diferentes alvos de inflamação, incluindo a COX-2 complexada com ácido mefenâmico (PDB ID: 5IKR), a iNOS complexada com inibidor AR-C95791 (PDB ID: 3E7G) e o NLRP3 complexado com NP3-146 (PDB ID: 7ALV), no programa GOLD 2022.3.0; bem como simulações de dinâmica molecular para os melhores complexos. Em seguida, foi realizada a predição do perfil farmacocinético in silico, utilizando os programas SwissADME, pkCSM e Xenosite. Como resultado, foram planejados 5 compostos finais (KMR-01 a KMR-05), os quais dois foram sintetizados (KMR-01 e KMR-04). Com relação aos estudos in vitro, os compostos testados (intermediário KM-02, KMR-01 e KMR-04) não apresentaram citotoxicidade até a concentração de 125 µM, sendo essa a maior concentração utilizada na avaliação da produção de NO. O KMR-04, o único testado, apresentou inibição da produção de NO em todas as concentrações testadas (0,9-125 µM), permitindo vislumbrar seu potencial por essa via. Já na ancoragem molecular, o KMR-05 demonstrou melhor potencial anti-inflamatório. Assim, os complexos de KMR-04 e KMR-05 com iNOS foram utilizados nas simulações de dinâmica molecular, nas quais ambos os compostos demonstraram resultados promissores. São necessários estudos posteriores que permitam avaliar, com robustez, um futuro composto lead anti-inflamatório.