Estudo in silico com possíveis alvos terapêuticos e in vitro anti-leishmania de derivados espiro-acridínicos - Almeida, Fernanda Silva (2018)
A leishmaniose é considerada como doença negligenciada pela Organização Mundial da Saúde, onde o Brasil está nas estatísticas mundiais de países com maior prevalência dessa patologia. Essa doença engloba diversas manifestações clínicas que vão desde lesões cutâneas ulcerosas simples a formas mucocutâneas desfigurantes, e a forma visceral da doença, que pode ser fatal quando não tratada. O tratamento das leishmanioses é feito através da administração de antimoniais pentavalentes, que apresentam diversas limitações, como a dolorosa administração por via parenteral e a elevada toxicidade, sendo pouco satisfatórios, assim destaca-se a importância no desenvolvimento de novos medicamentos que sejam capazes de diminuir esses efeitos. Diante disso, este trabalho propõe um estudo in silico com possíveis alvos terapêuticos e a avaliação da atividade anti-Leishmania in vitro de compostos espiro-acridínicos frente as formas promastigota e amastigota da Leishmania infantum. Neste estudo foram analisados 10 compostos espiro-acridínicos da série AMTAC. No estudo in silico, foram analisados docking molecular com as enzimas Esterol 14-alfa dimetilase, Tripanotiona redutase e Topoisomerase I, utilizando o software Hyper Chem v. 8.0. As estruturas tridimensionais das enzimas usadas no docking molecular, foram obtidas diretamente do Protein Data Bank (PDB). Todos os compostos apresentaram interação com os alvos estudados, do tipo pontes de hidrogênio e/ou hidrofóbicas, que foram significativas. Quanto a avaliação da atividade in vitro anti-Leishmania, avaliada utilizando o teste colorimétrico do brometo de 3-(4,5-dimetiltiazol-zil)-2,5-difeniltetrazolio, foram observados valores de IC50 de 1,109 a 6,058 μg/mL), com exceção do AMTAC 09 (IC50 > 400 μg/ml). Os resultados dos compostos estudados foram melhores do que o antimonial de meglumina (IC50= 25610 ±1,46μg/ml). Nesta série foi possível observar através da relação estrutura- atividade que o AMTAC 01 (IC 50= 2,039 ± 0,06 μg/ml), tido como estrutura base para o desenvolvimento dos variados spiro-acridínicos aqui estudados, e o AMTAC 11 (IC50= 1,109μg/mL), radical dimetilamino substituinte, parece favorecer a atividade farmacológica, provavelmente devido aos efeitos eletrônicos doadores e lipofílicos positivos. Quanto a atividade na forma amastigota da Leishmania. infantum dos compostos mais ativos, destaca-se expressiva atividade do AMTAC 11 (EC50= 0,974 ± 0,2 μg/mL), sendo maior que seus controles positivos, antimoniato de meglumina (EC50= 112.800 ±12μg/Ml) e anfotericina B (1,597±0,26 μg/ml). No estudo de docking molecular, os derivados espiro-acridínicos que apresentaram melhor perfil de interação com os alvos estudados foram os AMTAC 13 (R1= NO2) e AMTAC14 (R3= NO2) e que também apresentaram uma atividade anti-Leishmania expressiva. Nenhum dos derivados apresentou citotoxicidade para hemácias de origem humana (HC50= > 400 μg/ml). Dessa forma, podemos concluir que os compostos espiro-acridínicos apresentam potencial efeito contra a Leishmania, porém são necessários estudos mais aprofundados para uma melhor compreensão do seu possível mecanismo de ação.