Planejamento e síntese de novos derivados acridínicos por meio de simplificação molecular de um scaffold com potencial antitumoral - Santos, Mirelly Barbosa (2023)
O câncer é um problema de saúde pública mundial, cujo tratamento principal é a quimioterapia, que está atrelada a toxicidade e resistência medicamentosa. As topoisomerases e o DNA são alvos biológicos de muitos antitumorais, incluindo derivados acridínicos, e por isso são promissores para o desenvolvimento de novas drogas. Desse modo, objetivamos desenvolver novos derivados acridínicos a partir de um promissor scaffold por meio de simplificação molecular e avaliar suas potencialidades a partir de estudos in silico e in vitro, visando a proposta de um novo quimioterápico anticâncer. Cinco novos derivados fenilmetanimina (MAC) e três novos diazenilacridina (ACHZ) substituídos foram obtidos partindo-se de uma simplificação estrutural do scaffold (composto 3a), que apresentou promissora atividade antitumoral em estudos anteriores. O estudo de docking molecular foi realizado como triagem inicial com os alvos topoisomerase IIα (PDB ID: 5GWK) e DNA (PDB ID: 1BNA; 1G3X), nos quais as moléculas em sua maioria apresentaram energia livre de ligação e modo de interação semelhante\melhores que o compostos de referência, tendo destaque a molécula MAC-07. A predição farmacocinética in silico também foi realizada, evidenciando boa absorção gastrointestinal, permeação a BHE e adequação aos critérios de druglikeness. A síntese ocorreu por rota sintética linear, onde foi construído o aldeído de acridina (AC-02) e hidazonometil-acridina, seguidos da condensação com diferentes anilinas e aldeídos, obtendo-se rendimentos reacionais variando de 49 e 85%. A análise termogravimétrica realizada para a série MAC, evidenciou que as moléculas são estáveis até 250 °C. A identificação estrutural dos compostos foi realizada por meio de RMN de ¹H e RMN de ¹³C. Nos estudos in vitro, as moléculas interagiram com ssDNA, com valores de Kb na faixa típica para complexos de intercalação, sendo evidenciado o composto ACHZ-BE. Elas também interagiram com HSA, com Kb típico de drogas capazes de se acomodar na mesma. Os estudos de atividade antiproliferativa in vitro foram realizados em três linhagens tumorais (MCF-7, HeLa, SKMEL-28) nos quais os compostos apresentaram leve citotoxicidade com percentual de inibição máxima de 33,2 %. Em estudo adicional de docking, as moléculas apresentaram bom perfil de interação com alvo topoisomerase I (PDB ID: 1K4T). Desse modo, as novas moléculas obtidas demonstraram potencial para fármacos antitumorais, se fazendo necessário a realização de estudos adicionais para melhor compreensão de sua atividade e possíveis mecanismos de ação e citotoxicidade.